分岐鎖アミノ酸の異化欠陥は、MTORシグナル伝達を活性化することによりα細胞の増殖を促進します

分岐鎖アミノ酸（BCAA）の循環レベルの上昇は、2型糖尿病の発生と密接に関連しています。しかし、グルコース恒常性を維持する際のさまざまな組織におけるBCAA異化の役割は、ほとんど知られていないままです。膵臓α細胞は、近年アミノ酸センサーと見なされています。したがって、我々は、全身エネルギー代謝のα細胞におけるBCAA異化の効果を解読するために、α細胞特異的分岐鎖アルファケトアシドデヒドロゲナーゼE1αサブユニット（BCKDHA-αKO）マウスを生成しました。BCKDHA-αKOマウスは、正常な体重、体脂肪、エネルギー消費量を示しました。BCKDHA-αKOマウスでは、血漿グルカゴンレベルとグルコース代謝も変化しませんでした。一方、BCKDHAの欠失は、新生児マウスの細胞増殖の増加によりα細胞数の増加をもたらしました。in vitroでは、BCAASの中のロイシンのみがATC1-6セルの増殖を促進しました。これは、BCAA異化BT2のアゴニストとMTORラパマイシンの阻害剤によってブロックされました。ラパマイシンのように、BT2はαTC1-6細胞におけるS6のロイシン刺激リン酸化を減衰させました。膵臓α細胞におけるS6タンパク質のリン酸化レベルの上昇は、BCKDHA-αKOマウスでも観察されました。これらの結果は、BCAA異化の欠陥により局所蓄積したロイシンがmTORシグナル伝達を介してα細胞の増殖を促進することを示唆しています。これは、グルカゴン分泌と全身グルコース恒常性に影響を与えるには不十分です。

Elevated circulating level of branched-chain amino acids (BCAAs) is closely related to the development of type 2 diabetes. However, the role of BCAA catabolism in various tissues in maintaining glucose homeostasis remains largely unknown. Pancreatic α-cells have been regarded as amino acid sensors in recent years. Therefore, we generated α-cell specific branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase E1α subunit (BCKDHA) knockout (BCKDHA-αKO) mice to decipher the effects of BCAA catabolism in α-cells on whole-body energy metabolism. BCKDHA-αKO mice showed normal body weight, body fat, and energy expenditure. Plasma glucagon level and glucose metabolism also remained unchanged in BCKDHA-αKO mice. Whereas, the deletion of BCKDHA led to increased α-cell number due to elevated cell proliferation in neonatal mice. In vitro, only leucine among BCAAs promoted aTC1-6 cell proliferation, which was blocked by the agonist of BCAA catabolism BT2 and the inhibitor of mTOR Rapamycin. Like Rapamycin, BT2 attenuated leucine-stimulated phosphorylation of S6 in αTC1-6 cells. Elevated phosphorylation level of S6 protein in pancreatic α-cells was also observed in BCKDHA-αKO mice. These results suggest that local accumulated leucine due to defective BCAA catabolism promotes α-cell proliferation through mTOR signaling, which is insufficient to affect glucagon secretion and whole-body glucose homeostasis.