パーキンソン病患者の脳のα-シヌクレイン病理にアセチル化されたα-チューブリン再分布を結びつける

ニューロンの高度に特殊な微小管は、神経系の健康と疾患の両方にとって重要であり、その特性は、α-チューブリンアセチル化を含むさまざまな翻訳後修飾によって厳密に調節されています。アセチル化されたα-チューブリンのレベルの不均衡は、パーキンソン病（PD）の実験モデルで報告されていますが、アセチル化α-チューブリンの増加を引き起こす薬理学的または遺伝子調節は、軸索輸送欠陥を救助し、α-シヌクレイン凝集を阻害します。しかし、ほとんどの研究はin vitroの証拠に基づいているため、ヒト神経系におけるα-チューブリンのアセチル化の役割はほとんど知られていない。in vivoでの病理学的プロセスの複雑さを捉えるために、PD患者と対照被験者の死後の人間の脳を分析しました。BRAAKステージ6のPD患者の脳では、アセチル化されたα-チューブリンの再分布が見つかりました。これは、皮質下皮質の神経細胞体に蓄積し、軸索コンパートメントの減少を蓄積し、どちらも軸索コンパートメントの減少します。繊維およびスドーモーター繊維。高解像度および3D再構築分析は、α-シヌクレインオリゴマー化およびリン酸化Ser129α-シヌクレインにアセチル化されたα-チューブリンの再分布をリンクし、レビー体（LB）形成のモデルを提案するようになりました。最後に、死後のヒト脳では、α-シヌクレインオリゴマーを含み、アセチル化α-チューブリン濃縮ニューロンに関連するトンネルナノチューブに似た糸状構造を観察しました。結論として、PDの病因とLB形成におけるアセチル化α-チューブリンの役割をサポートします。

Highly specialized microtubules in neurons are crucial to both health and disease of the nervous system, and their properties are strictly regulated by different post-translational modifications, including α-Tubulin acetylation. An imbalance in the levels of acetylated α-Tubulin has been reported in experimental models of Parkinson's disease (PD) whereas pharmacological or genetic modulation that leads to increased acetylated α-Tubulin successfully rescues axonal transport defects and inhibits α-Synuclein aggregation. However, the role of acetylation of α-Tubulin in the human nervous system is largely unknown as most studies are based on in vitro evidence. To capture the complexity of the pathological processes in vivo, we analysed post-mortem human brain of PD patients and control subjects. In the brain of PD patients at Braak stage 6, we found a redistribution of acetylated α-Tubulin, which accumulates in the neuronal cell bodies in subcortical structures but not in the cerebral cortex, and decreases in the axonal compartment, both in putamen bundles of fibres and in sudomotor fibres. High-resolution and 3D reconstruction analysis linked acetylated α-Tubulin redistribution to α-Synuclein oligomerization and to phosphorylated Ser 129 α-Synuclein, leading us to propose a model for Lewy body (LB) formation. Finally, in post-mortem human brain, we observed threadlike structures, resembling tunnelling nanotubes that contain α-Synuclein oligomers and are associated with acetylated α-Tubulin enriched neurons. In conclusion, we support the role of acetylated α-Tubulin in PD pathogenesis and LB formation.