ヒトおよびマウスのアテローム性動脈硬化に対するグリシン代謝の遺伝的および食事摂動の効果

目的：疫学的および遺伝的研究は、循環グリシンレベルと冠動脈疾患（CAD）のリスクとの間の逆関連を報告しています。ただし、これらの発見はすべての研究で一貫して観察されていません。ヒトの大規模な遺伝子分析とマウスの食事補給実験を使用して、循環グリシンレベルとアテローム性動脈硬化症の因果関係を評価しようとしました。 方法：英国のバイオバンクの一般的なCADおよび入射CADとの関連について、血清グリシンレベルを評価しました。マルチアンストリーゲノムワイドアソシエーション研究（GWAS）メタ分析を実施して、循環グリシンレベルの遺伝的決定因子を特定し、メンデル無作為化（MR）によるグリシンとCADの因果関係を評価するために使用されました。アテローム性動脈硬化症が起こるアポリポタンパク質E欠損（APOE - / - ）マウスを使用してグリシン摂食研究を実施して、アミノ酸代謝、代謝形質、および大動脈病変形成に対する循環グリシンレベルの増加の影響を決定しました。 結果：英国のバイオバンクからの105,718人の被験者のうち、血清グリシンレベルの上昇は、一般的なCADのリスクが大幅に低下したことと関連していました（五分位5対0.76または95％CI 0.67-0.87; P <0.0001）および入射CAD（Quintilei5対五分位1時間= 0.70、95％CI 0.65-0.77; P <0.0001）年齢、性別、民族、抗肥大症、脂質低下薬、血圧、腎臓機能、糖尿病に合わせて調整されたモデル。13のGWASデータセット（合計n = 230,947）のメタ分析により、循環グリシンレベルのために61個の遺伝子座が特定され、そのうち26個が新規でした。分析氏は、遺伝的に上昇したグリシンレベルが収縮期血圧の低下と2型糖尿病のリスクと因果関係に関連しているが、CADのリスクとの関連性の証拠を提供したという控えめな証拠を提供しました。さらに、アポエ - / - マウスのグリシン補給は、心血管代謝特性、炎症性バイオマーカー、またはアテローム硬化性病変の発生を変化させませんでした。 結論：循環グリシンレベルは、大規模な集団ベースのコホートにおける一般的なCADのリスクと反比例していました。循環グリシンレベルの遺伝的アーキテクチャを実質的に拡大している間、MR分析とヒトおよびマウスのin vivo摂食研究は、このアミノ酸とCADの臨床的関連が2つの相関関係に関連しているにもかかわらず因果関係を表しているという証拠を提供しませんでした。危険因子。

OBJECTIVE: Epidemiological and genetic studies have reported inverse associations between circulating glycine levels and risk of coronary artery disease (CAD). However, these findings have not been consistently observed in all studies. We sought to evaluate the causal relationship between circulating glycine levels and atherosclerosis using large-scale genetic analyses in humans and dietary supplementation experiments in mice. METHODS: Serum glycine levels were evaluated for association with prevalent and incident CAD in the UK Biobank. A multi-ancestry genome-wide association study (GWAS) meta-analysis was carried out to identify genetic determinants for circulating glycine levels, which were then used to evaluate the causal relationship between glycine and risk of CAD by Mendelian randomization (MR). A glycine feeding study was carried out with atherosclerosis-prone apolipoprotein E deficient (ApoE-/-) mice to determine the effects of increased circulating glycine levels on amino acid metabolism, metabolic traits, and aortic lesion formation. RESULTS: Among 105,718 subjects from the UK Biobank, elevated serum glycine levels were associated with significantly reduced risk of prevalent CAD (Quintile 5 vs. Quintile 1 OR=0.76, 95% CI 0.67-0.87; P<0.0001) and incident CAD (Quintile 5 vs. Quintile 1 HR=0.70, 95% CI 0.65-0.77; P<0.0001) in models adjusted for age, sex, ethnicity, anti-hypertensive and lipid-lowering medications, blood pressure, kidney function, and diabetes. A meta-analysis of 13 GWAS datasets (total n=230,947) identified 61 loci for circulating glycine levels, of which 26 were novel. MR analyses provided modest evidence that genetically elevated glycine levels were causally associated with reduced systolic blood pressure and risk of type 2 diabetes, but did provide evidence for an association with risk of CAD. Furthermore, glycine-supplementation in ApoE-/- mice did not alter cardiometabolic traits, inflammatory biomarkers, or development of atherosclerotic lesions. CONCLUSIONS: Circulating glycine levels were inversely associated with risk of prevalent and incident CAD in a large population-based cohort. While substantially expanding the genetic architecture of circulating glycine levels, MR analyses and in vivo feeding studies in humans and mice, respectively, did not provide evidence that the clinical association of this amino acid with CAD represents a causal relationship, despite being associated with two correlated risk factors.