アセトアミノフェンの肝臓の安全性プロファイルのモデルベースの評価は、軽度から中等度の変形性関節症の痛みにおける局所ジクロフェナクとの組み合わせの使用をサポートする

はじめに：補完的な作用メカニズムを有する経口アセトアミノフェンと局所ジクロフェナクの併用療法の使用は、変形性関節症（OA）痛の鎮痛反応を高めるための魅力的な戦略です。局所ジクロフェナクは、全身暴露が低いため忍容性が高いと見なされますが、標準的な鎮痛用量でのアセトアミノフェンによる肝臓毒性の懸念は残っています。したがって、この研究の目的は、モデルベースのメタ分析（MBMA）を使用して、特にOA管理におけるアセトアミノフェンの肝臓の安全性プロファイルを評価することを目的としています。 方法：メドラインデータベースを使用して文献レビューを実施し、アセトアミノフェンの使用に関する肝臓毒性を報告する無作為化臨床試験（RCT）を特定しました。MBMAは、アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの正常（ULN）の上限（ULN）からの偏差を評価するために実装されました。それぞれ肝臓の異常の重度のリスク。 結果：MBMAには合計15のRCTが含まれ、4800人以上の被験者を含み、2〜26週間のアセトアミノフェンへの暴露が含まれていました。15の研究のうち、OA疼痛のある8人の関与患者、4人の健康な被験者が関与し、3人は喘息、緑内障、慢性疼痛、心血管疾患などの状態の患者でした。アセトアミノフェン1500-4000 mg/日は、23％（95％信頼区間（CI）：17.74-29.20）、1.35％（95％CI：0.17-2.51）および0.01％（95％CI：0.00-0.32）を示すことがわかりました。プラセボに対して、それぞれ軽度、中程度、重度の肝障害のリスクが増加します。さらに、治療用量では、アセトアミノフェン摂取量と肝臓の異常リスクの間に相関関係は確認されませんでした。 結論：全体として、私たちの分析は、治療的に推奨される用量での短期（〜8〜16週間）のアセトアミノフェンの使用が、肝臓酵素の臨床的に関連する変化のリスクが低いことに関連していることを示しています。局所ジクロフェナクの忍容性が良好であることを考えると、この調査結果は、少なくとも短期的には、軽度から中程度のOA痛の治療として、アセトアミノフェンと局所ジクロフェナクの組み合わせの安全性をサポートしています。

INTRODUCTION: The use of combination therapy of oral acetaminophen and topical diclofenac, having complementary mechanisms of action, is an attractive strategy to enhance the analgesic response in osteoarthritis (OA) pain. While topical diclofenac is considered as well tolerated due to its low systemic exposure, concerns of liver toxicity with acetaminophen at standard analgesic doses remain. Thus, this study aimed to assess the liver safety profile of acetaminophen, particularly in OA management, using a model-based meta-analysis (MBMA). METHODS: A literature review was conducted using the MEDLINE database to identify randomized clinical trials (RCTs) reporting liver toxicity on acetaminophen use. An MBMA was implemented to assess the deviation from the upper limit of normal (ULN) of alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase, namely > 0-1 × ULN, > 1.5-2 × ULN, and > 3 × ULN representing mild, moderate, and severe risk of liver abnormality, respectively. RESULTS: A total of 15 RCTs were included in the MBMA, encompassing over 4800 subjects and exposure to acetaminophen ranging from 2 to 26 weeks. Of the 15 included studies, eight involved patients with OA pain, four involved healthy subjects and three were in patients with conditions such as asthma, glaucoma, chronic pain, and cardiovascular disease. Acetaminophen 1500-4000 mg/day was found to exhibit 23% (95% confidence interval (CI): 17.74-29.20), 1.35% (95% CI: 0.17-2.51) and 0.01% (95% CI: 0.00-0.32) increased risk for mild, moderate, and severe liver injury, respectively, versus placebo. Moreover, at therapeutic doses, no correlation was identified between acetaminophen intake and liver abnormality risk. CONCLUSIONS: Overall, our analysis shows that short-term (~ 8-16 weeks) acetaminophen use at therapeutically recommended doses is associated with a low risk of clinically relevant changes in liver enzymes. Given the good tolerability of topical diclofenac, the findings support the safety of the combination of acetaminophen and topical diclofenac, at least over the short term, as treatment for mild-to-moderate OA pain.