強力な細胞毒性剤としての4-アザポドフィロトキシンの新しいヘテロサイクリックハイブリッドの合成、分子ドッキング分析、およびin vitro評価

4-アザポドフィロトキシンの新規ヘテロサイクリックハイブリッド化合物に対する2つの異なる合成アプローチを調査しました。得られた生成物は、赤外線分光法、核磁気共鳴分光法、および高解像度質量分析によって特徴付けられました。次に、MTTプロトコルを実行して、KB、HepG2、A549、MCF7、およびHEK-293細胞株に対するこれらの産物の細胞毒性活性を調べました。細胞毒性評価は、すべての産物が試験したすべての癌細胞株に対して中程度から高い細胞毒性を示すことを示した。2-メトキシピリジン-4-イル基を含む最も活性化合物13Kは、0.23〜0.27μMの範囲のIC50値を持つKB、A549、およびHEPG2細胞株に対して選択的細胞毒性を示しました。陽性対照エリプチチン。化合物13A（HETAR =チオフェン-3-イル）および13D（HETAR = 5-ブロモフラン-2-イル）は、他の癌細胞株と比較して、A549およびHEPG2癌細胞株の高い細胞毒性選択性を示し、正常な巣刈りに比べて低毒性を示しました。-293細胞株。新しい合成化合物とチューブリンのコルヒチン結合部位との相互作用を評価するために、分子ドッキング研究が実施されました。それに加えて、最も活性化合物13Hの物理化学的および薬物動態特性、Kが予測されました。

Two different synthetic approaches to novel heterocyclic hybrid compounds of 4-azapodophyllotoxin were investigated. The obtained products were characterized by infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy, and high-resolution mass spectrometry. MTT protocol was then performed to examine the cytotoxic activity of these products against KB, HepG2, A549, MCF7, and Hek-293 cell lines. The cytotoxic assessment indicated that all products displayed moderate to high cytotoxicity against all tested cancer cell lines. The most active compound 13k containing the 2-methoxypyridin-4-yl group exhibited selective cytotoxicity against KB, A549, and HepG2 cell lines with the IC50 values ranging from 0.23 to 0.27 μM, which were between 5- to 10-fold more potent than the positive control ellipticine. Compounds 13a (HetAr = thiophen-3-yl) and 13d (HetAr = 5-bromofuran-2-yl) displayed high cytotoxic selectivity for A549 and HepG2 cancer cell lines when compared to the other cancer cell lines and low toxicity to the normal Hek-293 cell line. Molecular docking study was conducted to evaluate the interaction of new synthesized compounds with the colchicine-binding-site of tubulin. Besides that, physicochemical and pharmacokinetic properties of the most active compounds 13h,k were predicted.