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背景：MYC遺伝子は、オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）を調節して、腫瘍内ポリアミンを増加させます。フェーズI試験[NCT02030964]を実施して、セレコキシブ、シクロホスファミドおよびトポテカンを伴うODC阻害剤であるDFMOの最大耐量（MTD）を決定しました。 方法：再発/耐衝撃性の高リスク神経芽細胞腫を伴う2〜30歳の患者は、セレコキシブ（毎日500 mg/m2）、シクロホスファミド（250 mg/mg/m2/日）で、最大9000 mg/m2/日までの経口DFMOを投与されました。トポテカン（0.75 mg/mg/m2/日）IVは5日間、G-CSFサポートで最大1年間。 結果：24人の患者（年齢の中央値、6.8歳）が136コースを受けました。21日間のコース（用量レベル1および2）を使用した遅い血小板回復により、28日間のコース（用量レベル2A-4A）を使用して、その後の用量レベルになりました。3つのコース1用量制限毒性（DLTS;血液学的、食欲不振、トランスアミナーゼ）と23の重篤な有害事象（78％の発熱関連）がありました。5人の患者（21％）が1年間の治療を完了しました。PDの場合は9人、DLTには2人、選択により8人が停止しました。最高の全体的な応答には、2つのPRと4つのMRが含まれます。投与までの時間の中央値は19.8ヶ月であり、3人の患者は、追加の治療を受けずに4年以上にわたって無増悪のままでした。このレジメンを使用したDFMOのMTDは6750 mg/m2/日でした。 結論：高用量DFMOは、重度の前処理患者の化学療法に追加すると許容できます。化学免疫療法に添加したDFMOの無作為化第2相試験が進行中です[NCT03794349]。
背景：MYC遺伝子は、オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）を調節して、腫瘍内ポリアミンを増加させます。フェーズI試験[NCT02030964]を実施して、セレコキシブ、シクロホスファミドおよびトポテカンを伴うODC阻害剤であるDFMOの最大耐量（MTD）を決定しました。 方法：再発/耐衝撃性の高リスク神経芽細胞腫を伴う2〜30歳の患者は、セレコキシブ（毎日500 mg/m2）、シクロホスファミド（250 mg/mg/m2/日）で、最大9000 mg/m2/日までの経口DFMOを投与されました。トポテカン（0.75 mg/mg/m2/日）IVは5日間、G-CSFサポートで最大1年間。 結果：24人の患者（年齢の中央値、6.8歳）が136コースを受けました。21日間のコース（用量レベル1および2）を使用した遅い血小板回復により、28日間のコース（用量レベル2A-4A）を使用して、その後の用量レベルになりました。3つのコース1用量制限毒性（DLTS;血液学的、食欲不振、トランスアミナーゼ）と23の重篤な有害事象（78％の発熱関連）がありました。5人の患者（21％）が1年間の治療を完了しました。PDの場合は9人、DLTには2人、選択により8人が停止しました。最高の全体的な応答には、2つのPRと4つのMRが含まれます。投与までの時間の中央値は19.8ヶ月であり、3人の患者は、追加の治療を受けずに4年以上にわたって無増悪のままでした。このレジメンを使用したDFMOのMTDは6750 mg/m2/日でした。 結論：高用量DFMOは、重度の前処理患者の化学療法に追加すると許容できます。化学免疫療法に添加したDFMOの無作為化第2相試験が進行中です[NCT03794349]。
BACKGROUND: MYC genes regulate ornithine decarboxylase (Odc) to increase intratumoral polyamines. We conducted a Phase I trial [NCT02030964] to determine the maximum tolerated dose (MTD) of DFMO, an Odc inhibitor, with celecoxib, cyclophosphamide and topotecan. METHODS: Patients 2-30 years of age with relapsed/refractory high-risk neuroblastoma received oral DFMO at doses up to 9000 mg/m2/day, with celecoxib (500 mg/m2 daily), cyclophosphamide (250 mg/m2/day) and topotecan (0.75 mg/m2/day) IV for 5 days, for up to one year with G-CSF support. RESULTS: Twenty-four patients (median age, 6.8 years) received 136 courses. Slow platelet recovery with 21-day courses (dose-levels 1 and 2) led to subsequent dose-levels using 28-day courses (dose-levels 2a-4a). There were three course-1 dose-limiting toxicities (DLTs; hematologic; anorexia; transaminases), and 23 serious adverse events (78% fever-related). Five patients (21%) completed 1-year of therapy. Nine stopped for PD, 2 for DLT, 8 by choice. Best overall response included two PR and four MR. Median time-to-progression was 19.8 months, and 3 patients remained progression-free at >4 years without receiving additional therapy. The MTD of DFMO with this regimen was 6750 mg/m2/day. CONCLUSION: High-dose DFMO is tolerable when added to chemotherapy in heavily pre-treated patients. A randomized Phase 2 trial of DFMO added to chemoimmunotherapy is ongoing [NCT03794349].
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