ソンロトクラックスは、血液悪性腫瘍の前臨床モデルにおけるBCL2 G101V変異誘発性静脈炎耐性を克服します

アポトーシス調節因子B細胞リンパ腫2（BCL2）の第一世代阻害剤であるベネトクラックスは、BCL2とアポトーシス促進タンパク質間の相互作用を破壊し、悪性細胞のアポトーシスを促進します。ベネトクラックスは、再発した慢性リンパ球性白血病（CLL）の治療の主力であり、さまざまな癌の治療のための複数の臨床試験で調査中です。ベネトクラックス治療は耐久性の高い寛解率をもたらす可能性がありますが、再発は広く観察されており、薬剤耐性の出現を示しています。Bcl2のG101V変異は、venetoclaxで治療された再発患者で頻繁に観察され、化合物結合を妨げることにより静脈鎖に対する耐性を付与するのに十分です。したがって、薬剤耐性を克服するための次世代BCL2阻害剤の開発が緊急に必要です。ここでは、強力かつ選択的BCL2阻害剤であるSonrotoclaxが、veneToclaxと比較して、さまざまな血液学的癌細胞でより強い細胞毒性活性と複数の血液腫瘍腫瘍モデルでより深い腫瘍成長阻害を実証することを発見しました。特に、SonrotoclaxはG101Vなどの静脈鎖耐性Bcl2バリアントを効果的に阻害します。Sonrotoclaxと複合体における野生型（WT）BCL2/BCL2 G101Vの結晶構造は、SonrotoclaxがBCL2のP2ポケット内で新規結合モードを採用し、SonrotoclaxがG101V変異体に対するvenetoclaxよりも強力な効力を維持する理由を説明できることを明らかにしました。要約すると、Sonrotoclaxは、BCL2変異誘発性静脈脈抵抗性を克服する可能性を伴う血液悪性腫瘍の治療のための潜在的な第2世代BCL2阻害剤として現れます。Sonrotoclaxは現在、複数の臨床試験で調査中です。

Venetoclax, the first-generation inhibitor of the apoptosis regulator B-cell lymphoma 2 (BCL2), disrupts the interaction between BCL2 and pro-apoptotic proteins, promoting the apoptosis in malignant cells. Venetoclax is the mainstay of therapy for relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL) and is under investigation in multiple clinical trials for the treatment of various cancers. Although venetoclax treatment can result in high rates of durable remission, relapse has been widely observed, indicating the emergence of drug resistance. The G101V mutation in BCL2 is frequently observed in relapsed patients treated with venetoclax and sufficient to confer resistance to venetoclax by interfering with compound binding. Therefore, the development of next-generation BCL2 inhibitors to overcome drug resistance is urgently needed. Herein, we discovered sonrotoclax, a potent and selective BCL2 inhibitor, demonstrates stronger cytotoxic activity in various hematological cancer cells and more profound tumor growth inhibition in multiple hematological tumor models compared to venetoclax. Notably, sonrotoclax effectively inhibits venetoclax-resistant BCL2 variants, such as G101V. The crystal structures of wild-type (WT) BCL2/BCL2 G101V in complex with sonrotoclax revealed that sonrotoclax adopts a novel binding mode within the P2 pocket of BCL2 and could explain why sonrotoclax maintains stronger potency than venetoclax against the G101V mutant. In summary, sonrotoclax emerges as a potential second-generation BCL2 inhibitor for the treatment of hematologic malignancies with the potential to overcome BCL2 mutation-induced venetoclax resistance. Sonrotoclax is currently under investigation in multiple clinical trials.