P21活性化キナーゼ4は、FABP4およびHSLのリン酸化によるPKA依存性脂肪分解に対抗します

脂肪組織脂肪分解は、cAMPタンパク質キナーゼA（PKA）依存性細胞内シグナル伝達によって媒介されます。ここでは、PKAがP21活性化キナーゼ4（PAK4）を標的とし、タンパク質分解につながることを示します。マウスにおけるPAK4の脂肪組織特異的過剰発現は、脂肪分解を減衰させ、食事誘発性肥満を悪化させます。逆に、PAK4の脂肪組織特異的ノックアウトまたはマウスのPAK4阻害剤の投与は、脂肪分解を促進しながら、食事誘発性肥満とインスリン抵抗性を改善します。PAK4ノックアウトは、エネルギー消費と脂肪組織の褐変活動を増加させます。機械的には、PAK4はT126で脂肪酸結合タンパク質4（FABP4）およびS565でホルモン感受性リパーゼ（HSL）を直接リン酸化し、それらの相互作用を損ない、それにより脂肪分解を阻害します。PAK4のレベルとFABP4-T126およびHSL-S565のリン酸化は、無駄のない対応物と比較して肥満の個人の内臓脂肪で強化されています。要約すると、脂肪組織脂肪分解の調節におけるFABP4リン酸化の重要な役割を明らかにし、PAK4阻害は肥満の治療のための治療戦略を提供する可能性があります。

Adipose tissue lipolysis is mediated by cAMP-protein kinase A (PKA)-dependent intracellular signalling. Here, we show that PKA targets p21-activated kinase 4 (PAK4), leading to its protein degradation. Adipose tissue-specific overexpression of PAK4 in mice attenuates lipolysis and exacerbates diet-induced obesity. Conversely, adipose tissue-specific knockout of Pak4 or the administration of a PAK4 inhibitor in mice ameliorates diet-induced obesity and insulin resistance while enhancing lipolysis. Pak4 knockout also increases energy expenditure and adipose tissue browning activity. Mechanistically, PAK4 directly phosphorylates fatty acid-binding protein 4 (FABP4) at T126 and hormone-sensitive lipase (HSL) at S565, impairing their interaction and thereby inhibiting lipolysis. Levels of PAK4 and the phosphorylation of FABP4-T126 and HSL-S565 are enhanced in the visceral fat of individuals with obesity compared to their lean counterparts. In summary, we have uncovered an important role for FABP4 phosphorylation in regulating adipose tissue lipolysis, and PAK4 inhibition may offer a therapeutic strategy for the treatment of obesity.