IRF2BPLは、軽度の知的障害を引き起こし、それに続く遅発性運動失調を引き起こします

背景と目的：神経発達および神経変性障害は、長い間異なる臨床的および分子エンティティと見なされており、両方のプロセスに関与することが知られている遺伝子はごくわずかです。IRF2BPL（インターフェロン調節因子2結合タンパク質のような）遺伝子は、発達およびてんかん性脳症および早期退行を特徴とする重度の小児表現型に関与しました。並行して、これらの患者の神経発達に関する情報がほとんどなく、発症後期進行性ジストニックおよび運動性症候群の患者のコホートで遺伝性IRF2BPLバリアントが報告されています。この研究の目的は、IRF2BPLの病原性変異体を有する成人の表現型の神経発達と神経変性の両方の側面を記述することを目的としています。 方法：ここでは、Truncating IRF2BPLバリアント（Exomeまたはゲノムシーケンスのいずれかで識別される）を担う18人の個人の臨床データと分子データを報告します。萎縮。 結果：ゲノムシーケンスにより、家族の運動失調について最初に評価された大家族のp。（gln117*）バリアントが特定され、複数の個人がNDDを呈しました。p。（Ser313*）バリアントは、無症候性の母親から遺伝した運動失調症のない若い成人患者を持つ2番目の家族のエクソームシーケンスによって特定され、IRF2BPL結合障害の不完全浸透性を示唆しています。 議論：この研究は、後期発症神経変性症状を検出するために最初にNDDと診断された成人患者の神経学的評価の重要性を示しています。NDDおよび後期小脳の変化がIRF2BPLなどの同じ分子スペクトルの一部であるとは考えていない場合、同じファミリーで2つの異なる障害が臨床的に診断される可能性があります。

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Neurodevelopmental and neurodegenerative disorders have long been considered as different clinical and molecular entities, and only a few genes are known to be involved in both processes. The IRF2BPL (interferon regulatory factor 2 binding protein like) gene was implicated in a severe pediatric phenotype characterized by developmental and epileptic encephalopathy and early regression. In parallel, inherited IRF2BPL variants have been reported in cohorts of patients with late-onset progressive dystonic and ataxic syndrome with few information about the neurodevelopment of these patients. This study aimed to describe both neurodevelopmental and neurodegenerative aspects of the phenotype in adults with IRF2BPL pathogenic variant. METHODS: We report here the clinical and molecular data of 18 individuals carrying truncating IRF2BPL variants (identified by either exome or genome sequencing), including a large pedigree of 16 patients presenting with a neurodevelopmental disorder (NDD) associated with late-onset cerebellar ataxia and atrophy. RESULTS: Genome sequencing identified the p.(Gln117*) variant in a large family first assessed for familial ataxia, with multiple individuals presenting with NDD. The p.(Ser313*) variant was identified by exome sequencing in a second family with a young adult patient with NDD without ataxia which was inherited from her asymptomatic mother, suggesting incomplete penetrance of IRF2BPL-linked disorders. DISCUSSION: This study illustrates the importance of neurologic evaluation of adult patients initially diagnosed with NDD to detect a late-onset neurodegenerative condition. Two different disorders may be clinically diagnosed in the same family, when not considering that NDD and late cerebellar changes may be part of the same molecular spectrum such as for IRF2BPL.