Disitamab Vedotin（RC48）とHER2発現進行胃または胃食道接合部およびその他の固形腫瘍のトリパリマブ：多施設、オープンラベル、用量エスカレーション、拡張フェーズ1試験

背景：抗体薬物コンジュゲート（ADC）は、ヒトの表皮受容体2（HER2）を発現する患者の生存結果を大幅に改善しましたが、胃腸接合部（G/Gej）がんの発現があり、単一剤として使用されるADCの有効性は限定。したがって、効果的で安全な組み合わせレジメンを調査する必要があります。前臨床データは、RC48とプログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）阻害剤の相乗的抗腫瘍効果を示しました。HER2発現G/GEJがんおよびその他の固形腫瘍の患者におけるRC48とトリパリマブの安全性と有効性を評価することを目指しました。 方法：これは、中国の3つの病院で実施されたオープンラベル、多施設、フェーズ1試験でした。適格な患者は、G/GEJがんまたはHER2IHC≥1またはISH陽性を伴う他の固形腫瘍を有しており、少なくとも1つの治療ラインに抵抗性があり、標準的な治療はこれらの患者にとって耐えられないか、利用できませんでした。この研究は、2週間ごとに1回（Q2W）2.0 mg/kgと2.5 mg/kgとトリパリマブ3 mg/kgの事前定義されたRC48投与量を備えた「3+3」設計に続きました。主な目的は、安全性を評価し、推奨されるフェーズII用量（RP2D）を決定することであり、二次目標には、薬物動態（PK）と予備的な有効性の評価が含まれていました。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT04280341に登録されました。 調査結果：2020年7月13日から2022年8月30日の間に、G/GEJがんの患者30人と他の固形腫瘍の26人の患者を含む56人の患者が登録され、RC48とトリパリマブを投与されました（RC48 2.0 mg/kgのn = 7、トリパリマブ3 mg/kg、Q2W; n = 49 RC48 2.5 mg/kg、トリパリマブ3 mg/kg、Q2W）。用量制限毒性効果は発生しませんでした。RP2Dは、RC48 2.5 mg/kgとトリパリマブ3 mg/kg、Q2Wと宣言されました。最も一般的なグレード3の有害事象は、好中球数の減少（n = 13）であり、白血球数の減少（n = 7）でした。有効性評価は、52人の患者に対して完了しました。G/GEJがんの患者（n = 30）の中で、確認された客観的反応率（ORR）は43％（12/28、95％CI 25、63）であり、無増悪生存期間の中央値（PFS）は6.2ヶ月でした（95％CI 4.0、6.9）、全生存期間の中央値（OS）は16.8か月でした（95％CI 7.2、NE）。RP2Dを受けているG/GEJがんの患者のORR（n = 24）は50％（11/22、95％CI 28、72）に達し、PFSの中央値は5.1ヶ月（95％CI 1.4、7.3）、OSの中央値OSが14.0か月（95％CI 6.3、NE）。RP2Dを受けたG/GEJがんの患者のうち、HER2陽性および低いHER2発現集団の両方で臨床的利益が観察され、56％（5/9、95％CI 21、86）対46％（6/13、95％CI 19、75）、7.8ヶ月のPFS中央値（95％CI 0.9、NE）対5.1ヶ月（95％CI 1.2、6.9）、NE月のOSの中央値（95％CI 4.3、NE NE）対14.0か月（それぞれ95％CI 5.1、NE）。抗腫瘍活性は、乳がん（5/13）や子宮内膜癌（1/1）を含む他の固形腫瘍でも観察されました。 解釈：我々の調査結果は、RC48とトーパリマブが管理可能な安全性プロファイルを持っていることを示唆し、HER2陽性および低いHER2発現G/Gejがんの前処理患者に有望な有効性を示した。フェーズ1の臨床試験の発見は、将来のHER2発現G/GEJがんおよびPancancer治療におけるHER2標的ADCと免疫療法のさらなる調査をサポートしています。 資金調達：北京市医学研究機関、北京医学研究所（Z200015）。

BACKGROUND: Although the antibody-drug conjugates (ADCs) have significantly improved the survival outcomes of patients with human epidermal receptor 2 (HER2)-expressing gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer, the efficacy of ADC used as a single agent is limited. Therefore, it is necessary to investigate effective and safe combination regimens. Preclinical data indicated a synergetic antitumour effect of RC48 and programmed cell death protein 1 (PD-1) inhibitors. We aimed to evaluate the safety and efficacy of RC48 plus toripalimab in patients with HER2-expressing G/GEJ cancer and other solid tumours. METHODS: This was a open-label, multicentre, phase 1 trial performed at three hospitals in China. Eligible patients had advanced G/GEJ cancer or other solid tumours with HER2 IHC≥1 or ISH positivity and were refractory to at least one line of treatment, or standard treatment was intolerable or unavailable for these patients. This study followed a "3 + 3" design with predefined RC48 dosages of 2.0 mg/kg and 2.5 mg/kg plus toripalimab 3 mg/kg, once every 2 weeks (q2w). The primary objectives were to evaluate the safety and determine the recommended phase II dose (RP2D), and the secondary objectives included assessing the pharmacokinetics (PK) and preliminary efficacy. This study was registered with ClinicalTrials.gov, NCT04280341. FINDINGS: Between July 13, 2020 and August 30, 2022, 56 patients, including 30 patients with G/GEJ cancer and 26 patients with other solid tumours, were enrolled and received RC48 plus toripalimab (n = 7 for RC48 2.0 mg/kg, toripalimab 3 mg/kg, q2w; n = 49 for RC48 2.5 mg/kg, toripalimab 3 mg/kg, q2w). No dose-limiting toxic effects occurred. The RP2D was declared as RC48 2.5 mg/kg plus toripalimab 3 mg/kg, q2w. The most common grade 3 adverse events were a decreased neutrophil count (n = 13), and a decreased white blood cell count (n = 7). The efficacy assessment was completed for 52 patients. Among patients with G/GEJ cancer (n = 30), the confirmed objective response rate (ORR) was 43% (12/28, 95% CI 25, 63), median progression-free survival (PFS) was 6.2 months (95% CI 4.0, 6.9), median overall survival (OS) was 16.8 months (95% CI 7.2, NE). The ORR of patients with G/GEJ cancer receiving RP2D (n = 24) reached 50% (11/22, 95% CI 28, 72), with median PFS of 5.1 months (95% CI 1.4, 7.3) and median OS of 14.0 months (95% CI 6.3, NE). Among patients with G/GEJ cancer who received RP2D, a clinical benefit was observed in both HER2-positive and low HER2 expressing populations, with an ORR of 56% (5/9, 95% CI 21, 86) vs. 46% (6/13, 95% CI 19, 75), median PFS of 7.8 months (95% CI 0.9, NE) vs. 5.1 months (95% CI 1.2, 6.9), median OS of NE months (95% CI 4.3, NE) vs. 14.0 months (95% CI 5.1, NE), respectively. Antitumour activity was also observed for other solid tumours, including breast cancer (5/13) and endometrial carcinoma (1/1). INTERPRETATION: Our findings suggested that RC48 plus toripalimab had a manageable safety profile and showed encouraging efficacy in pretreated patients with HER2-positive and low HER2-expressing G/GEJ cancer. The findings of our phase 1 clinical trial support further investigation of HER2-targeted ADC plus immunotherapy in HER2-expressing G/GEJ cancer and pancancer treatment in the future. FUNDING: Beijing Municipal Medical Research Institutes, Beijing Medical Research Institute (Z200015).