ネオアジュバントfolfirinox対切除可能な膵臓癌の前払い手術（Norpact-1）：多施設、無作為化、第2相試験

背景: 膵臓がんの切除を受ける患者において、アジュバント修飾フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、およびオキサリプラチン（FOLFIRINOX）は、代替化学療法レジメンと比較して全生存期間を改善します。私たちは、切除可能な膵管腺癌患者における術前補助薬FOLFIRINOXの有効性と安全性を、事前手術の標準戦略と比較することを目的としました。方法: NORPACT-1 は、デンマーク、フィンランド、ノルウェー、スウェーデンの 12 の病院で実施された多施設無作為化第 2 相試験でした。対象となる患者は18歳以上で、WHOパフォーマンスステータスが0または1で、放射線学的に膵臓腺癌が強く疑われる切除可能な膵頭部腫瘍を有する患者であった。参加者は、ネオアジュバントFOLFIRINOX群または事前手術群にランダムに割り当てられた（2018年10月以前は3：2、その後は1：1）。ネオアジュバントFOLFIRINOX群の患者は、FOLFIRINOXのネオアジュバントサイクルを4サイクル受けた（オキサリプラチン85 mg/m2、イリノテカン180 mg/m2、ロイコボリン400 mg/m2、フルオロウラシル400 mg/m2のボーラス投与、続いて投与1日目に46時間かけて2400 mg/m2の投与）。 14 日周期ごと）、その後に手術と補助化学療法が行われます。アップフロント手術グループの患者は手術を受け、その後補助化学療法を受けました。当初、補助化学療法はゲムシタビンとカペシタビンでした（各28日サイクルの1、8、15日目にゲムシタビン1000 mg/m2を30分かけて投与し、カペシタビン830 mg/m2を1日2回、3週間、28日ごとに1週間の休薬）でした。 -日サイクル;ネオアジュバントFOLFIRINOXグループでは4サイクル、アップフロント手術グループでは6サイクル）。その後、プロトコールの修正が行われ、各 14 日サイクルの 1 日目に 46 時間にわたってアジュバント修飾フォルフィリノックス (オキサリプラチン 85 mg/m2、イリノテカン 150 mg/m2、ロイコボリン 400 mg/m2、およびフルオロウラシル 2400 mg/m2) の使用が許可されました。 ; ネオアジュバントFOLFIRINOXグループでは8サイクル、アップフロント手術グループでは12サイクル）。無作為化は、参加センターごとに層別化し、2 ～ 6 の隠蔽ブロック サイズを使用するコンピューター化アルゴリズムを使用して実行されました。患者、研究者、研究チームメンバーは治療の割り当てについてマスクされていませんでした。主要評価項目は、18か月時点での全生存期間でした。分析は、治療意図 (ITT) およびプロトコルごとの集団で行われました。安全性は、ランダムに割り当てられ、術前補助療法または補助療法を少なくとも 1 サイクル受けたすべての患者で評価されました。この試験は、ClinicalTrials.gov、NCT02919787、および EudraCT、2015-001635-21 に登録されており、進行中です。調査結果：2017年2月8日から2021年4月21日までに、77人の患者がネオアジュバントFOLFIRINOXを受ける群、63人が事前手術を受ける群にランダムに割り当てられた。すべての患者が ITT 分析に含まれました。プロトコールごとの分析では、17 人（22%）の患者が術前補助療法 FOLFIRINOX 群から除外され（10 人は術前補助療法を受けず、4 人は膵管腺癌を有しておらず、3 人は別の術前補助療法を受けた）、8 人（13%）は術前補助療法を受けなかった。先行手術群からは除外された（7人は膵管腺癌を有しておらず、1人は外科的探索を受けなかった）。術前補助療法FOLFIRINOX群の患者77人中61人（79％）が術前補助療法を受けた。 ITTによる18カ月生存患者の割合は、術前補助療法FOLFIRINOX群では60%（95% CI 49-71）、事前手術群では73%（62-84）でした（p=0.032）、全体の中央値ITTによる生存率は25・1カ月（95％CI 17・2-34・9）、対38・5カ月（27・6-未到達、ハザード比[HR]）1・52[95％CI 1・00-2 ·33]、ログランク p=0.050)。プロトコールごとの分析における18カ月時点で生存している患者の割合は、術前補助療法FOLFIRINOX群では57%（95% CI 46-67）であったのに対し、事前手術群では70%（55-83）でした（p=0・14）。また、プロトコルごとの集団における全生存期間の中央値は23.0か月（95% CI 16.2-34.9）であったのに対し、34.4か月（19.4-未到達; HR 1.46 [95% CI 0.99） -2・17]、ログランク p=0・058)。安全性集団では、術前補助療法FOLFIRINOX群の患者73人中42人（58％）と、前払い手術群の患者47人中19人（40％）が、少なくとも1つのグレード3以上の有害事象を経験した。術前補助療法群では患者 77 名中 63 名 (82%)、前治療群では患者 63 名中 56 名 (89%) が切除を受けました (p=0.24)。原因不明の突然死1名と新型コロナウイルス感染症関連死1名が術前補助剤FOLFIRINOXの最初のサイクル後に発生した。術前補助化学療法は、術前補助FOLFIRINOX群の切除膵管腺癌患者59人中51人（86％）、前治療群の切除膵管腺癌患者49人中44人（90％）で開始された（p=0・56）。アジュバント修正FOLFIRINOXは、術前補助FOLFIRINOX群の13人（25％）の患者と、前払い手術群の19人（43％）の患者に投与された。術後補助化学療法中の最も一般的なグレード 3 以上の有害事象は、好中球減少症 (術前 FOLFIRINOX 群では 11 人 [22%]、事前手術群では 5 人 [11%]) でした。解釈：この第 2 相試験では、切除可能な膵管腺癌に対する術前補助療法の FOLFIRINOX による生存率の利点は、事前手術と比較して示されませんでした。ネオアジュバントFOLFIRINOXの実施は困難を伴いました。切除可能な膵管腺癌における治療順序決定に関する今後の試験は、バイオマーカーを活用したものとなるべきである。資金提供: ノルウェーがん協会、ノルウェー南東部保健局、シェーベルグ財団、ヘルシンキ大学病院研究助成金。

BACKGROUND: In patients undergoing resection for pancreatic cancer, adjuvant modified fluorouracil, leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin (FOLFIRINOX) improves overall survival compared with alternative chemotherapy regimens. We aimed to compare the efficacy and safety of neoadjuvant FOLFIRINOX with the standard strategy of upfront surgery in patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. METHODS: NORPACT-1 was a multicentre, randomised, phase 2 trial done in 12 hospitals in Denmark, Finland, Norway, and Sweden. Eligible patients were aged 18 years or older, with a WHO performance status of 0 or 1, and had a resectable tumour of the pancreatic head radiologically strongly suspected to be pancreatic adenocarcinoma. Participants were randomly assigned (3:2 before October, 2018, and 1:1 after) to the neoadjuvant FOLFIRINOX group or upfront surgery group. Patients in the neoadjuvant FOLFIRINOX group received four neoadjuvant cycles of FOLFIRINOX (oxaliplatin 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, and fluorouracil 400 mg/m2 bolus then 2400 mg/m2 over 46 h on day 1 of each 14-day cycle), followed by surgery and adjuvant chemotherapy. Patients in the upfront surgery group underwent surgery and then received adjuvant chemotherapy. Initially, adjuvant chemotherapy was gemcitabine plus capecitabine (gemcitabine 1000 mg/m2 over 30 min on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle and capecitabine 830 mg/m2 twice daily for 3 weeks with 1 week of rest in each 28-day cycle; four cycles in the neoadjuvant FOLFIRINOX group, six cycles in the upfront surgery group). A protocol amendment was subsequently made to permit use of adjuvant modified FOLFIRINOX (oxaliplatin 85 mg/m2, irinotecan 150 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2, and fluorouracil 2400 mg/m2 over 46 h on day 1 of each 14-day cycle; eight cycles in the neoadjuvant FOLFIRINOX group, 12 cycles in the upfront surgery group). Randomisation was performed with a computerised algorithm that stratified for each participating centre and used a concealed block size of two to six. Patients, investigators, and study team members were not masked to treatment allocation. The primary endpoint was overall survival at 18 months. Analyses were done in the intention-to-treat (ITT) and per-protocol populations. Safety was assessed in all patients who were randomly assigned and received at least one cycle of neoadjuvant or adjuvant therapy. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02919787, and EudraCT, 2015-001635-21, and is ongoing. FINDINGS: Between Feb 8, 2017, and April 21, 2021, 77 patients were randomly assigned to receive neoadjuvant FOLFIRINOX and 63 to undergo upfront surgery. All patients were included in the ITT analysis. For the per-protocol analysis, 17 (22%) patients were excluded from the neoadjuvant FOLFIRINOX group (ten did not receive neoadjuvant therapy, four did not have pancreatic ductal adenocarcinoma, and three received another neoadjuvant regimen), and eight (13%) were excluded from the upfront surgery group (seven did not have pancreatic ductal adenocarcinoma and one did not undergo surgical exploration). 61 (79%) of 77 patients in the neoadjuvant FOLFIRINOX group received neoadjuvant therapy. The proportion of patients alive at 18 months by ITT was 60% (95% CI 49-71) in the neoadjuvant FOLFIRINOX group versus 73% (62-84) in the upfront surgery group (p=0·032), and median overall survival by ITT was 25·1 months (95% CI 17·2-34·9) versus 38·5 months (27·6-not reached; hazard ratio [HR] 1·52 [95% CI 1·00-2·33], log-rank p=0·050). The proportion of patients alive at 18 months in per-protocol analysis was 57% (95% CI 46-67) in the neoadjuvant FOLFIRINOX group versus 70% (55-83) in the upfront surgery group (p=0·14), and median overall survival in per-protocol population was 23·0 months (95% CI 16·2-34·9) versus 34·4 months (19·4-not reached; HR 1·46 [95% CI 0·99-2·17], log-rank p=0·058). In the safety population, 42 (58%) of 73 patients in the neoadjuvant FOLFIRINOX group and 19 (40%) of 47 patients in the upfront surgery group had at least one grade 3 or worse adverse event. 63 (82%) of 77 patients in the neoadjuvant group and 56 (89%) of 63 patients in the upfront surgery group had resection (p=0·24). One sudden death of unknown cause and one COVID-19-related death occurred after the first cycle of neoadjuvant FOLFIRINOX. Adjuvant chemotherapy was initiated in 51 (86%) of 59 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma in the neoadjuvant FOLFIRINOX group and 44 (90%) of 49 patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma in the upfront surgery group (p=0·56). Adjuvant modified FOLFIRINOX was given to 13 (25%) patients in the neoadjuvant FOLFIRINOX group and 19 (43%) patients in the upfront surgery group. During adjuvant chemotherapy, neutropenia (11 [22%] patients in the neoadjuvant FOLFIRINOX group and five [11%] in the upfront surgery group) was the most common grade 3 or worse adverse event. INTERPRETATION: This phase 2 trial did not show a survival benefit from neoadjuvant FOLFIRINOX in resectable pancreatic ductal adenocarcinoma compared with upfront surgery. Implementation of neoadjuvant FOLFIRINOX was challenging. Future trials on treatment sequencing in resectable pancreatic ductal adenocarcinoma should be biomarker driven. FUNDING: Norwegian Cancer Society, South Eastern Norwegian Health Authority, The Sjöberg Foundation, and Helsinki University Hospital Research Grants.