原因不明の結腸直腸ポリポーシス患者におけるコリバクチン関連の変異シグネチャの濃縮

背景：ポリケチドシンターゼ（PK+）菌を飼うポリケチドシンターゼによって産生されるジェノトキシンであるコリバクチンは、二本鎖切断と染色体異常を誘導します。その結果、結腸直腸癌およびポリポーシスにおけるPKS+大腸菌の濃縮は、大腸における発がん効果の可能性を示唆しています。さらに、特定のコリバクチン関連の変異シグネチャ。がんデータベースにおける体細胞変異のカタログのSBS88およびID18は、結腸直腸癌で検出されています。以前の研究では、再発性APCスプライスバリアントがSBS88に完全に適合することが示されました。 方法：この研究では、原因不明のポリポーシスコホートにおけるコリバクチン関連の署名と糞便PKの存在を調査します。379人の患者に対して、体細胞標的次世代シーケンス（NGS）が実施されました。さらに、29人の患者のサブセットでは、形容詞固定パラフィン埋め込み（FFPE）大腸組織ブロックで全ゲノムシーケンス（WGS）を使用して、糞便および変異シグネチャ分析でメタゲノミクスを実施しました。 結果：NGSは、患者の29％で少なくとも1つの結腸直腸腺腫または癌でSBS88またはID18に適合する体細胞APCバリアントを示しました。糞便メタゲノム分析により、コリバクチン関連シグネチャーに適合するバリアントのない患者と比較して、コリバクチン関連シグネチャを適合させる体細胞変異体の患者におけるPKS遺伝子の濃縮が明らかになりました。また、変異シグネチャ分析では、患者と比較して、NGSのこれらの署名に適合するバリアントを持つ患者のSBS88およびID18の濃縮が示されました。 結論：これらの発見は、結腸直腸粘膜を変異化し、原因不明のポリポーシス患者の関連する部分を説明する結腸直腸腺腫および癌の発生に貢献するコリバクチンの能力をさらにサポートします。

BACKGROUND: Colibactin, a genotoxin produced by polyketide synthase harboring (pks+) bacteria, induces double-strand breaks and chromosome aberrations. Consequently, enrichment of pks+Escherichia coli in colorectal cancer and polyposis suggests a possible carcinogenic effect in the large intestine. Additionally, specific colibactin-associated mutational signatures; SBS88 and ID18 in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer database, are detected in colorectal carcinomas. Previous research showed that a recurrent APC splice variant perfectly fits SBS88. METHODS: In this study, we explore the presence of colibactin-associated signatures and fecal pks in an unexplained polyposis cohort. Somatic targeted Next-Generation Sequencing (NGS) was performed for 379 patients. Additionally, for a subset of 29 patients, metagenomics was performed on feces and mutational signature analyses using Whole-Genome Sequencing (WGS) on Formalin-Fixed Paraffin Embedded (FFPE) colorectal tissue blocks. RESULTS: NGS showed somatic APC variants fitting SBS88 or ID18 in at least one colorectal adenoma or carcinoma in 29% of patients. Fecal metagenomic analyses revealed enriched presence of pks genes in patients with somatic variants fitting colibactin-associated signatures compared to patients without variants fitting colibactin-associated signatures. Also, mutational signature analyses showed enrichment of SBS88 and ID18 in patients with variants fitting these signatures in NGS compared to patients without. CONCLUSIONS: These findings further support colibactins ability to mutagenize colorectal mucosa and contribute to the development of colorectal adenomas and carcinomas explaining a relevant part of patients with unexplained polyposis.