LDLRは、複数のアルファウイルスによって細胞侵入受容体として使用されます

アルファウイルスは蚊によって伝染するアルボウイルスであり、人間と家畜に病原性であり、かなりの公衆衛生負担を引き起こします。これまでのところ、アルファウイルス侵入のためにいくつかの受容体が同定されています。ただし、Getah Virus（GETV）などの特定のアルファウイルスの広範な宿主範囲と組織トロピズムを説明することはできず、追加の受容体の存在を示しています。ここでは、進化的に保存された低密度リポタンパク質受容体（LDLR）を、GETV、Semliki森林ウイルス（SFV）、ロス川ウイルス（RRV）およびBebaruウイルス（BEBV）の新しい細胞侵入因子として特定します。LDLRの異所性発現は、GETVの細胞結合と内在化を促進します。これは、GETVのE2-E1スパイクとLDLRのリガンド結合ドメイン（LBD）との相互作用によって媒介されます。培養細胞におけるLBDブロックGETV感染に対する抗体。さらに、GST-LBD融合タンパク質は、in vitroおよびin vivoの両方でGETV感染を阻害します。特に、ウイルス侵入で重要な役割を果たしたLDLR-LBDの重要なアミノ酸を特定します。LDLR-LBDのCR4およびCR5ドメインの特定の変異は、細胞へのウイルス侵入を20倍以上減少させます。これらの発見は、LDLR-LBDをターゲットにすることが、複数のアルファウイルスに対する抗ウイルス剤の開発のための潜在的な戦略である可能性があることを示唆しています。

Alphaviruses are arboviruses transmitted by mosquitoes and are pathogenic to humans and livestock, causing a substantial public health burden. So far, several receptors have been identified for alphavirus entry; however, they cannot explain the broad host range and tissue tropism of certain alphaviruses, such as Getah virus (GETV), indicating the existence of additional receptors. Here we identify the evolutionarily conserved low-density lipoprotein receptor (LDLR) as a new cell entry factor for GETV, Semliki Forest virus (SFV), Ross River virus (RRV) and Bebaru virus (BEBV). Ectopic expression of LDLR facilitates cellular binding and internalization of GETV, which is mediated by the interaction between the E2-E1 spike of GETV and the ligand-binding domain (LBD) of LDLR. Antibodies against LBD block GETV infection in cultured cells. In addition, the GST-LBD fusion protein inhibits GETV infection both in vitro and in vivo. Notably, we identify the key amino acids in LDLR-LBD that played a crucial role in viral entry; specific mutations in the CR4 and CR5 domain of LDLR-LBD reduce viral entry to cells by more than 20-fold. These findings suggest that targeting the LDLR-LBD could be a potential strategy for the development of antivirals against multiple alphaviruses.