新規抗B細胞成熟抗原抗原α-アマニチン抗体抗体共役HDP-101は、ベランタマブマフォドチンに対して優れた活性を示し、削除17p骨髄腫モデルの有効性の向上

B細胞成熟抗原（BCMA）は骨髄腫において病理生物学的役割を果たし、再発/耐火性疾患について承認された5つのBCMA特異的治療薬を含む検証済みの標的です。しかし、これらの薬物は治癒的ではなく、腫瘍抑制因子TP53を含む欠失17P（DEL17P）を含む分子定義の高リスク疾患の患者では反応が劣り、さらなる医薬品開発の必要性をサポートしています。DEL17Pは、他の腫瘍タイプにおけるRNAポリメラーゼIIサブユニットアルファ（POLR2A）のコピー数の減少と遺伝子発現と関連しています。したがって、我々は、PolR2A毒α-アマニチンとの抗BCMA抗体薬物共役（ADC）であるHDP-101が、特にDEL17Pの骨髄腫の魅力的な薬剤である可能性を研究しました。HDP-101は、異なる分子疾患サブタイプを表す骨髄腫細胞株の生存率を低下させ、接着媒介および従来および新規の薬剤耐性の両方を克服しました。DEL17Pが公的に利用可能な骨髄腫患者データベースのPOLR2Aレベルの低下に関連していることを確認した後、TP53ノックアウト（KO）、POLR2Aノックダウン（KD）、またはその両方でTP53野生型細胞を模倣したDEL17Pから模倣しました。HDP-101は、すべてのテストされた細胞株に対して強力な抗骨髄腫活性を示し、PolR2A KDおよびデュアルTP53 KO/POLR2A KD細胞に対する有効性の強化を発揮しました。機械的研究では、HDP-101が展開されたタンパク質応答、活性化アポトーシス、および誘導免疫原性細胞死をアップレギュレートしたことが示されました。特に、HDP-101はCD138陽性の影響ではないが、陰性の原発性細胞に影響を与え、アルデヒド脱水素陽性陽性クローン原性細胞に対して強力な有効性を示し、in vivo細胞株由来の異種移植片（CDX）に根絶した骨髄腫を示した。興味深いことに、CDXモデルでは、HDP-101による事前の治療により、天然キラー細胞とマクロファージに一部依存していると思われる方法で、腫瘍細胞株のその後の生着が妨げられました。最後に、HDP-101は、in vitroで、およびin vivo CDXで、細胞株および原発性骨髄腫細胞に対するBCMA標的ADCベランタマブマフォドチンよりも優れていました。一緒に、データはHDP-101のクリニックへの翻訳の理論的根拠をサポートしており、現在はフェーズI試験を受けており、高リスクのDEL17P骨髄腫に対する特に興味深い活動を伴う骨髄腫のより強力なADCとして現れる可能性があることを示唆しています。サブタイプ。

B-cell maturation antigen (BCMA) plays a pathobiologic role in myeloma and is a validated target with five BCMA-specific therapeutics having been approved for relapsed/refractory disease. However, these drugs are not curative, and responses are inferior in patients with molecularly-defined high-risk disease, including those with deletion 17p (del17p) involving the tumor suppressor TP53 , supporting the need for further drug development. Del17p has been associated with reduced copy number and gene expression of RNA polymerase II subunit alpha ( POLR2A ) in other tumor types. We therefore studied the possibility that HDP-101, an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) with the POLR2A poison α-amanitin could be an attractive agent in myeloma, especially with del17p. HDP-101 reduced viability in myeloma cell lines representing different molecular disease subtypes, and overcame adhesion-mediated and both conventional and novel drug resistance. After confirming that del17p is associated with reduced POLR2A levels in publicly available myeloma patient databases, we engineered TP53 wild-type cells with a TP53 knockout (KO), POLR2A knockdown (KD), or both, the latter to mimic del17p. HDP-101 showed potent anti-myeloma activity against all tested cell lines, and exerted enhanced efficacy against POLR2A KD and dual TP53 KO/POLR2A KD cells. Mechanistic studies showed HDP-101 up-regulated the unfolded protein response, activated apoptosis, and induced immunogenic cell death. Notably, HDP-101 impacted CD138-positive but not -negative primary cells, showed potent efficacy against aldehyde dehydrogenase-positive clonogenic cells, and eradicated myeloma in an in vivo cell line-derived xenograft (CDX). Interestingly, in the CDX model, prior treatment with HDP-101 precluded subsequent engraftment on tumor cell line rechallenge in a manner that appeared to be dependent in part on natural killer cells and macrophages. Finally, HDP-101 was superior to the BCMA-targeted ADC belantamab mafodotin against cell lines and primary myeloma cells in vitro , and in an in vivo CDX. Together, the data support the rationale for translation of HDP-101 to the clinic, where it is now undergoing Phase I trials, and suggest that it could emerge as a more potent ADC for myeloma with especially interesting activity against the high-risk del17p myeloma subtype.