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背景：すべてのモノソジウム尿酸塩結晶堆積物を除去することなく、効果的なキサンチン酸化還元酵素阻害（XOI）尿酸抑制治療（ult）は、1〜2年療法の間の痛風の負担と滑膜炎を大幅に減少させます。逆説的に、標的ULTへの治療は、痛風の燃焼が減少する前に、平均して少なくとも1年間の期間のフレア活動の増加と関連しています。XOIには抗炎症効果があるため、悪風の炎症を変える持続的で効果的なアルティのバイオマーカーをテストしました。方法：Febuxostat処理マウス骨髄マクロファージのプロテオームを特徴付けました。血液サンプル（ベースラインおよび48週間）は、FebuxostatおよびAllopurinol Ult Responsersの偏りのないプロテオミクスによって分析されました。String-DBおよび多変量解析により、Wilcoxonマッチングされたペア署名ランクテストを介して大幅に変化したタンパク質の決定を補足しました。結果：培養IL-1B刺激マクロファージのプロテオームは、古典的および代替経路補体活性化経路を含む、Febuxostat誘発抗炎症変化を明らかにしました。48週間のULTで、血清メタボロミクスによって確認されたプリン代謝の変化により、血清尿酸は30％> 30％減少し、すべての研究された患者で正常（<6.8 mg/dl）に減少しました。全体として、フレアはベースラインから減少しました。治療された痛風患者血清および末梢血単核細胞（PBMC）は、クラスタリングおよびプロテオームネットワークで有意に変化したタンパク質（P <0.05）を示しました。CRPは有用な治療反応バイオマーカーではありませんでした。比較すると、有意な血清プロテオームの変化には、C5B-9膜攻撃の複雑なアセンブリと機能に不可欠な補体C8ヘテロトリマーC8AおよびC8G鎖の減少が含まれます。NLRP3インフラマソーム活性化プロモータービメンチンの増加。尿酸結晶貪食症阻害剤SCD44の増加。痛風炎症促進媒介メディエーターTGFB1の増加。食細胞補償ケモカインPPBP/CXCL7の減少、およびPBMCプロテオミクスによってさらに検証された単球/マクロファージ発現ケラチン関連タンパク質（KRT9,14,16）の増加。両方のコホートから有意に変化した血清タンパク質のString-DB分析により、痛風炎症の中心的なメディエーターを含むタイトな相互作用ネットワークが明らかになりました（例えば、IL-1B、CXCL8、IL6、C5）。結論：タイトな血清タンパク質相互作用における炎症メディエーターの再配線は、血清尿酸と痛風のフレアを効果的に減少させる持続的なXOIベースのULTのバイオマーカーでした。補体経路の変化を含む血清およびPBMCプロテオームの監視は、効果的な持続的なXOIベースのULTに応答して、抗炎症の変化の発症とターゲットを決定するのに役立つ可能性があります。試験登録：ClinicalTrials.gov識別子：NCT02579096。
背景：すべてのモノソジウム尿酸塩結晶堆積物を除去することなく、効果的なキサンチン酸化還元酵素阻害（XOI）尿酸抑制治療（ult）は、1〜2年療法の間の痛風の負担と滑膜炎を大幅に減少させます。逆説的に、標的ULTへの治療は、痛風の燃焼が減少する前に、平均して少なくとも1年間の期間のフレア活動の増加と関連しています。XOIには抗炎症効果があるため、悪風の炎症を変える持続的で効果的なアルティのバイオマーカーをテストしました。方法：Febuxostat処理マウス骨髄マクロファージのプロテオームを特徴付けました。血液サンプル（ベースラインおよび48週間）は、FebuxostatおよびAllopurinol Ult Responsersの偏りのないプロテオミクスによって分析されました。String-DBおよび多変量解析により、Wilcoxonマッチングされたペア署名ランクテストを介して大幅に変化したタンパク質の決定を補足しました。結果：培養IL-1B刺激マクロファージのプロテオームは、古典的および代替経路補体活性化経路を含む、Febuxostat誘発抗炎症変化を明らかにしました。48週間のULTで、血清メタボロミクスによって確認されたプリン代謝の変化により、血清尿酸は30％> 30％減少し、すべての研究された患者で正常（<6.8 mg/dl）に減少しました。全体として、フレアはベースラインから減少しました。治療された痛風患者血清および末梢血単核細胞（PBMC）は、クラスタリングおよびプロテオームネットワークで有意に変化したタンパク質（P <0.05）を示しました。CRPは有用な治療反応バイオマーカーではありませんでした。比較すると、有意な血清プロテオームの変化には、C5B-9膜攻撃の複雑なアセンブリと機能に不可欠な補体C8ヘテロトリマーC8AおよびC8G鎖の減少が含まれます。NLRP3インフラマソーム活性化プロモータービメンチンの増加。尿酸結晶貪食症阻害剤SCD44の増加。痛風炎症促進媒介メディエーターTGFB1の増加。食細胞補償ケモカインPPBP/CXCL7の減少、およびPBMCプロテオミクスによってさらに検証された単球/マクロファージ発現ケラチン関連タンパク質（KRT9,14,16）の増加。両方のコホートから有意に変化した血清タンパク質のString-DB分析により、痛風炎症の中心的なメディエーターを含むタイトな相互作用ネットワークが明らかになりました（例えば、IL-1B、CXCL8、IL6、C5）。結論：タイトな血清タンパク質相互作用における炎症メディエーターの再配線は、血清尿酸と痛風のフレアを効果的に減少させる持続的なXOIベースのULTのバイオマーカーでした。補体経路の変化を含む血清およびPBMCプロテオームの監視は、効果的な持続的なXOIベースのULTに応答して、抗炎症の変化の発症とターゲットを決定するのに役立つ可能性があります。試験登録：ClinicalTrials.gov識別子：NCT02579096。
Background: Effective xanthine oxidoreductase inhibition (XOI) urate-lowering treatment (ULT) to target significantly reduces gout flare burden and synovitis between 1-2 years therapy, without clearing all monosodium urate crystal deposits. Paradoxically, treat to target ULT is associated with increased flare activity for at least 1 year in duration on average, before gout flare burden decreases. Since XOI has anti-inflammatory effects, we tested for biomarkers of sustained, effective ULT that alters gouty inflammation. Methods: We characterized the proteome of febuxostat-treated murine bone marrow macrophages. Blood samples (baseline and 48 weeks ULT) were analyzed by unbiased proteomics in febuxostat and allopurinol ULT responders from two, independent, racially and ethnically distinct comparative effectiveness trial cohorts (n=19, n=30). STRING-db and multivariate analyses supplemented determinations of significantly altered proteins via Wilcoxon matched pairs signed rank testing. Results: The proteome of cultured IL-1b-stimulated macrophages revealed febuxostat-induced anti-inflammatory changes, including for classical and alternative pathway complement activation pathways. At 48 weeks ULT, with altered purine metabolism confirmed by serum metabolomics, serum urate dropped >30%, to normal (<6.8 mg/dL) in all the studied patients. Overall, flares declined from baseline. Treated gout patient sera and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) showed significantly altered proteins (p<0.05) in clustering and proteome networks. CRP was not a useful therapy response biomarker. By comparison, significant serum proteome changes included decreased complement C8 heterotrimer C8A and C8G chains essential for C5b-9 membrane attack complex assembly and function; increase in the NLRP3 inflammasome activation promoter vimentin; increased urate crystal phagocytosis inhibitor sCD44; increased gouty inflammation pro-resolving mediator TGFB1; decreased phagocyte-recruiting chemokine PPBP/CXCL7, and increased monocyte/macrophage-expressed keratin-related proteins (KRT9,14,16) further validated by PBMC proteomics. STRING-db analyses of significantly altered serum proteins from both cohorts revealed a tight interactome network including central mediators of gouty inflammation (eg, IL-1B, CXCL8, IL6, C5). Conclusions: Rewiring of inflammation mediators in a tight serum protein interactome was a biomarker of sustained XOI-based ULT that effectively reduced serum urate and gout flares. Monitoring of the serum and PBMC proteome, including for changes in the complement pathway could help determine onset and targets of anti-inflammatory changes in response to effective, sustained XOI-based ULT. Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02579096.
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