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TRPチャネルは、生理病理学における重要な薬理学的標的です。TRPV2は、心臓および神経筋機能、免疫、代謝に異なる役割を果たし、筋ジストロフィーや癌などの病理に関連しています。ただし、TRPV2の薬理学は非特異的であり、せいぜい希少です。シリコの類似性ベースの化学情報学を使用して、化学的性質と類似性に基づいてファミリーに分類されたTRPV2の270の潜在的ヒットのセットを取得しました。利用可能なラットTRPV2構造に化合物をドッキングすることで、特定のリガンド結合部位で薬物ファミリーのクラスタリングが可能になりました。Piperlongumine結合部位のプロベネシドドッキングポーズから始まり、ガウス加速分子動力学アプローチを使用して、推定プロベネシド結合部位を割り当てました。並行して、酵母膜における新規の中スループットCa2+流入アッセイを使用して、偏見のない監視されていないデータ分析方法を使用して、Pichia pastorisで発現したTrpv2の7つのプロベネシド誘導体のEC50を測定しました。4-（ピペリジン-1-スルホニル） - ベンゾ酸は、これまでで最も特異的なTRPV2アゴニストの1つであるProbenecidよりも優れたEC50を持っていることがわかりました。in vivoにおけるTrpv2依存性抗高血圧性の可能性を調査すると、4-（ピペリジン-1-スルホニル） - ベンゾ酸が性偏った血管拡張因子効果を示すことが、雌マウスに大きな血管弛緩を生成することがわかりました。全体として、この研究は、広く発現した膜タンパク質および孤児薬標的であるTRPV2の薬理学的ツールボックスを拡張します。
TRPチャネルは、生理病理学における重要な薬理学的標的です。TRPV2は、心臓および神経筋機能、免疫、代謝に異なる役割を果たし、筋ジストロフィーや癌などの病理に関連しています。ただし、TRPV2の薬理学は非特異的であり、せいぜい希少です。シリコの類似性ベースの化学情報学を使用して、化学的性質と類似性に基づいてファミリーに分類されたTRPV2の270の潜在的ヒットのセットを取得しました。利用可能なラットTRPV2構造に化合物をドッキングすることで、特定のリガンド結合部位で薬物ファミリーのクラスタリングが可能になりました。Piperlongumine結合部位のプロベネシドドッキングポーズから始まり、ガウス加速分子動力学アプローチを使用して、推定プロベネシド結合部位を割り当てました。並行して、酵母膜における新規の中スループットCa2+流入アッセイを使用して、偏見のない監視されていないデータ分析方法を使用して、Pichia pastorisで発現したTrpv2の7つのプロベネシド誘導体のEC50を測定しました。4-（ピペリジン-1-スルホニル） - ベンゾ酸は、これまでで最も特異的なTRPV2アゴニストの1つであるProbenecidよりも優れたEC50を持っていることがわかりました。in vivoにおけるTrpv2依存性抗高血圧性の可能性を調査すると、4-（ピペリジン-1-スルホニル） - ベンゾ酸が性偏った血管拡張因子効果を示すことが、雌マウスに大きな血管弛緩を生成することがわかりました。全体として、この研究は、広く発現した膜タンパク質および孤児薬標的であるTRPV2の薬理学的ツールボックスを拡張します。
TRP channels are important pharmacological targets in physiopathology. TRPV2 plays distinct roles in cardiac and neuromuscular function, immunity, and metabolism, and is associated with pathologies like muscular dystrophy and cancer. However, TRPV2 pharmacology is unspecific and scarce at best. Using in silico similarity-based chemoinformatics we obtained a set of 270 potential hits for TRPV2 categorized into families based on chemical nature and similarity. Docking the compounds on available rat TRPV2 structures allowed the clustering of drug families in specific ligand binding sites. Starting from a probenecid docking pose in the piperlongumine binding site and using a Gaussian accelerated molecular dynamics approach we have assigned a putative probenecid binding site. In parallel, we measured the EC50 of 7 probenecid derivatives on TRPV2 expressed in Pichia pastoris using a novel medium-throughput Ca2+ influx assay in yeast membranes together with an unbiased and unsupervised data analysis method. We found that 4-(piperidine-1-sulfonyl)-benzoic acid had a better EC50 than probenecid, which is one of the most specific TRPV2 agonists to date. Exploring the TRPV2-dependent anti-hypertensive potential in vivo, we found that 4-(piperidine-1-sulfonyl)-benzoic acid shows a sex-biased vasodilator effect producing larger vascular relaxations in female mice. Overall, this study expands the pharmacological toolbox for TRPV2, a widely expressed membrane protein and orphan drug target.
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