ヘスペレチンはCISD2を活性化して、高齢者からのヒトケラチノサイトの老化を減衰させ、マウスの自然の老化した皮膚を若返らせます

背景：植物様体遺伝子であるCDGSH鉄硫黄ドメイン含有タンパク質2（CISD2）は、哺乳類のヘルススパンを媒介します。CISD2は老化中にダウンレギュレートされます。さらに、持続的に高レベルのCISD2は寿命を促進し、トランスジェニックマウスの年齢に関連した皮膚表現型を改善します。ここでは、高齢者からのHEK001ヒトケラチノサイトのCISD2発現を強化する強力なCISD2アクティベーターであるHesperetinを使用して、遺伝的証拠を製薬アプリケーションに変換します。また、活性化剤のアンチエイジングの有効性を研究するために、天然の老化したマウスを治療しました。 方法：最初に、細胞ベースのプラットフォーム、すなわち高齢者から確立されたHEK001ヒトケラチノサイト細胞株を使用して、老化皮膚に対するヘスペレチンの生物学的効果を研究しました。第二に、マウスモデル、すなわち21ヶ月の古いマウスを使用しました。後者の場合、紫外線B（UVB）誘発性の光剤と天然の老化した皮膚に対するヘスペレチンのアンチエイジング有効性を調査します。さらに、このプロセスに関与する根本的なメカニズムと潜在的な生物学的経路を特定するために、トランスクリプトーム分析を実施しました。最後に、CISD2ノックダウンHEK001ケラチノサイトとCISD2ノックアウトマウスを使用して、皮膚の老化に対するヘスペレチンのCISD2依存効果を研究しました。 結果：4つの調査結果が特定されています。第一に、ヒト皮膚では、CISD2は主に表皮基底層からの増殖性ケラチノサイトで発現し、さらに、CISD2は日光にさらされた表皮でダウンレギュレートされます。第二に、高齢者からのHEK001ヒト角質細胞では、ヘスペレチンはミトコンドリア機能を強化し、CISD2発現の増加を介して活性酸素種誘導酸化ストレスから保護します。この強化はCISD2依存です。さらに、HesperetinはUVB誘発性の損傷を緩和し、マトリックスメタロプロテイナーゼ-1発現を抑制します。後者は、ケラチノサイトにおけるUVB誘発損傷の主要な指標です。第三に、トランスクリプトーム分析により、ヘスペレチンは、老化を減衰させるために、ミトコンドリア機能、酸化還元恒常性、角化細胞機能、および炎症に関連する差次的に発現した遺伝子のパネルを調節することが明らかになりました。興味深いことに、ヘスペレチンは、老化関連の分泌表現型を抑制するために、2つの既知の長寿関連調節因子、すなわちFOXO3AとFOXM1を活性化します。最後に、マウスの皮膚では、ヘスペレチンはCISD2発現を強化してUVB誘発性の光老化を改善し、これはCISD2を含むメカニズムを介して発生します。最も驚くべきことに、ヘスペレチンによる晩年の治療は、21か月で5か月間続き、皮膚の老化を遅らせ、マウスの自然の老化した皮膚を若返らせることができます。 結論：我々の結果は、ヘスペレチン治療を使用した晩年の段階でのCISD2発現の薬理学的上昇は、内因性および外因性の皮膚の老化の両方を効果的に緩和するための実行可能なアプローチであり、ヘスペレチンは機能的な食品として、または戦闘のためのスキンケア製品として作用できることを明らかにしています。皮膚の老化。

BACKGROUND: CDGSH iron-sulfur domain-containing protein 2 (CISD2), a pro-longevity gene, mediates healthspan in mammals. CISD2 is down-regulated during aging. Furthermore, a persistently high level of CISD2 promotes longevity and ameliorates an age-related skin phenotype in transgenic mice. Here we translate the genetic evidence into a pharmaceutical application using a potent CISD2 activator, hesperetin, which enhances CISD2 expression in HEK001 human keratinocytes from an older person. We also treated naturally aged mice in order to study the activator's anti-aging efficacy. METHODS: We studied the biological effects of hesperetin on aging skin using, firstly, a cell-based platform, namely a HEK001 human keratinocyte cell line established from an older person. Secondly, we used a mouse model, namely old mice at 21-month old. In the latter case, we investigate the anti-aging efficacy of hesperetin on ultraviolet B (UVB)-induced photoaging and naturally aged skin. Furthermore, to identify the underlying mechanisms and potential biological pathways involved in this process we carried out transcriptomic analysis. Finally, CISD2 knockdown HEK001 keratinocytes and Cisd2 knockout mice were used to study the Cisd2-dependent effects of hesperetin on skin aging. RESULTS: Four findings are pinpointed. Firstly, in human skin, CISD2 is mainly expressed in proliferating keratinocytes from the epidermal basal layer and, furthermore, CISD2 is down-regulated in the sun-exposed epidermis. Secondly, in HEK001 human keratinocytes from an older person, hesperetin enhances mitochondrial function and protects against reactive oxygen species-induced oxidative stress via increased CISD2 expression; this enhancement is CISD2-dependent. Additionally, hesperetin alleviates UVB-induced damage and suppresses matrix metalloproteinase-1 expression, the latter being a major indicator of UVB-induced damage in keratinocytes. Thirdly, transcriptomic analysis revealed that hesperetin modulates a panel of differentially expressed genes that are associated with mitochondrial function, redox homeostasis, keratinocyte function, and inflammation in order to attenuate senescence. Intriguingly, hesperetin activates two known longevity-associated regulators, namely FOXO3a and FOXM1, in order to suppress the senescence-associated secretory phenotype. Finally, in mouse skin, hesperetin enhances CISD2 expression to ameliorate UVB-induced photoaging and this occurs via a mechanism involving CISD2. Most strikingly, late-life treatment with hesperetin started at 21-month old and lasting for 5 months, is able to retard skin aging and rejuvenate naturally aged skin in mice. CONCLUSIONS: Our results reveal that a pharmacological elevation of CISD2 expression at a late-life stage using hesperetin treatment is a feasible approach to effectively mitigating both intrinsic and extrinsic skin aging and that hesperetin could act as a functional food or as a skincare product for fighting skin aging.