新規の抗リンパ腫化合物であるFPFT-2216は、IKZF1/3とCK1αの同時分解を誘導してp53を活性化し、NF-κBシグナル伝達を阻害します

カゼインキナーゼ1α（CK1α）発現を減らすことは、複数の癌細胞株の成長を阻害し、癌の潜在的な治療標的となっています。ここでは、FPFT-2216-A新規低分子量化合物インリンパ腫瘍の抗腫瘍活性を評価し、その作用の分子メカニズムを解明しました。さらに、FPFT-2216でCK1αを標的とすることが造血悪性腫瘍の治療に役立つかどうかを判断しました。FPFT-2216は、プロテアソーム分解を介してCK1αおよびイカロスファミリー亜鉛フィンガー1/3（IKZF1/3）を強く分解しました。FPFT-2216は、既知のサリドマイド誘導体よりもヒトリンパ腫細胞増殖に対するより強い阻害効果を示し、p53とその転写標的、すなわちp21およびMDM2のアップレギュレーションを誘導しました。FPFT-2216とMDM2阻害剤を組み合わせることで、相乗的な抗増殖活性を示し、ヒトリンパ腫細胞株と皮下移植された免疫不足マウスの急速な腫瘍回帰を誘導しました。マウスのほぼすべての腫瘍は、10日後に消滅しました。これは、最終FPFT-2216投与の24日後の5/7マウスで継続的に観察されました。FPFT-2216はまた、リツキシマブの抗腫瘍活性を高め、患者由来のびまん性大細胞リンパ腫異種移植モデルで抗腫瘍活性を示しました。さらに、FPFT-2216はCard11/BCL10/MALT1（CBM）複合体の活性を低下させ、IκBαおよびNF-κBリン酸化を阻害しました。これらの効果はCK1α分解によって媒介され、既知のIKZF1/3分解剤の効果よりも強かった。結論として、FPFT-2216は、P53シグナル伝達経路を活性化し、CK1α分解を介してCBM複合体/NF-κB経路を阻害することにより腫瘍の成長を阻害します。したがって、FPFT-2216は、リンパ腫などの造血悪性腫瘍の効果的な治療薬を表している可能性があります。

Reducing casein kinase 1α (CK1α) expression inhibits the growth of multiple cancer cell lines, making it a potential therapeutic target for cancer. Herein, we evaluated the anti-tumor activity of FPFT-2216-a novel low molecular weight compound-in lymphoid tumors and elucidated its molecular mechanism of action. Additionally, we determined whether targeting CK1α with FPFT-2216 is useful for treating hematopoietic malignancies. FPFT-2216 strongly degraded CK1α and IKAROS family zinc finger 1/3 (IKZF1/3) via proteasomal degradation. FPFT-2216 exhibited stronger inhibitory effects on human lymphoma cell proliferation than known thalidomide derivatives and induced upregulation of p53 and its transcriptional targets, namely, p21 and MDM2. Combining FPFT-2216 with an MDM2 inhibitor exhibited synergistic anti-proliferative activity and induced rapid tumor regression in immuno-deficient mice subcutaneously transplanted with a human lymphoma cell line. Nearly all tumors in mice disappeared after ten days; this was continuously observed in 5/7 mice up to 24 days after the final FPFT-2216 administration. FPFT-2216 also enhanced the anti-tumor activity of rituximab and showed anti-tumor activity in a patient-derived diffuse large B-cell lymphoma xenograft model. Furthermore, FPFT-2216 decreased the activity of the CARD11/BCL10/MALT1 (CBM) complex and inhibited IκBα and NF-κB phosphorylation. These effects were mediated through CK1α degradation and were stronger than those of known IKZF1/3 degraders. In conclusion, FPFT-2216 inhibits tumor growth by activating the p53 signaling pathway and inhibiting the CBM complex/NF-κB pathway via CK1α degradation. Therefore, FPFT-2216 may represent an effective therapeutic agent for hematopoietic malignancies, such as lymphoma.