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インターロイキン(IL)-1βレベル、NLRP3インフラマソーム活性、および全身性炎症は、慢性代謝炎症性症候群の特徴ですが、これの機構的基礎は不明です。ここでは、脂質アラキドン酸(AA)が上昇している一方で、血漿IL-1βのレベルが断食が低いことを示しています。NLRP3刺激マウスマクロファージの脂質プロファイリングは、AA産生の強化とNLRP3依存性エイコサノイドシグネチャを示しています。非ステロイド性抗炎症薬によるシクロオキシゲナーゼの阻害は、エイコサノイドを減少させますが、AAではなく産生は減少します。また、NLRP3の活性化に応じて、IL-1βとIL-18の両方の産生を減少させます。AAは、ヒトおよびマウスのマクロファージにおけるNLRP3インフラマソーム活性を阻害します。機械的に、AAはホスホリパーゼC活性を阻害してJNK1刺激を減らし、したがってNLRP3活性を低下させます。これらのデータは、AAがNLRP3インフラマソームの重要な生理学的調節因子であることを示しており、断食が全身性炎症を軽減する理由を説明し、非ステロイド性抗炎症薬がどのように機能するかを説明するメカニズムも示唆しています。
インターロイキン(IL)-1βレベル、NLRP3インフラマソーム活性、および全身性炎症は、慢性代謝炎症性症候群の特徴ですが、これの機構的基礎は不明です。ここでは、脂質アラキドン酸(AA)が上昇している一方で、血漿IL-1βのレベルが断食が低いことを示しています。NLRP3刺激マウスマクロファージの脂質プロファイリングは、AA産生の強化とNLRP3依存性エイコサノイドシグネチャを示しています。非ステロイド性抗炎症薬によるシクロオキシゲナーゼの阻害は、エイコサノイドを減少させますが、AAではなく産生は減少します。また、NLRP3の活性化に応じて、IL-1βとIL-18の両方の産生を減少させます。AAは、ヒトおよびマウスのマクロファージにおけるNLRP3インフラマソーム活性を阻害します。機械的に、AAはホスホリパーゼC活性を阻害してJNK1刺激を減らし、したがってNLRP3活性を低下させます。これらのデータは、AAがNLRP3インフラマソームの重要な生理学的調節因子であることを示しており、断食が全身性炎症を軽減する理由を説明し、非ステロイド性抗炎症薬がどのように機能するかを説明するメカニズムも示唆しています。
Elevated interleukin (IL)-1β levels, NLRP3 inflammasome activity, and systemic inflammation are hallmarks of chronic metabolic inflammatory syndromes, but the mechanistic basis for this is unclear. Here, we show that levels of plasma IL-1β are lower in fasting compared to fed subjects, while the lipid arachidonic acid (AA) is elevated. Lipid profiling of NLRP3-stimulated mouse macrophages shows enhanced AA production and an NLRP3-dependent eicosanoid signature. Inhibition of cyclooxygenase by nonsteroidal anti-inflammatory drugs decreases eicosanoid, but not AA, production. It also reduces both IL-1β and IL-18 production in response to NLRP3 activation. AA inhibits NLRP3 inflammasome activity in human and mouse macrophages. Mechanistically, AA inhibits phospholipase C activity to reduce JNK1 stimulation and hence NLRP3 activity. These data show that AA is an important physiological regulator of the NLRP3 inflammasome and explains why fasting reduces systemic inflammation and also suggests a mechanism to explain how nonsteroidal anti-inflammatory drugs work.
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