PD-1/PD-L1免疫チェックポイント療法は、自己免疫性および胆汁うっ滞肝疾患の患者に好ましい安全性プロファイルを示しています

はじめに：免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、近年多くの悪性腫瘍の治療に革命をもたらしました。しかし、免疫関連の有害事象（IRAE）は、臨床診療において頻繁に懸念されています。自己免疫および胆汁うっ滞肝疾患（AILD）と診断された患者の悪性腫瘍の治療のためのICIの安全性プロファイルは不明のままです。この不確実性のため、これらの患者はICI臨床試験から除外され、ICIはこの患者グループから差し控えられています。この遡及的多施設研究では、AILD患者のICIの安全性を評価しました。 方法：肝臓病に関する欧州参照ネットワーク（ERNレアリンガー）を介して、ヨーロッパでICI治療中のAILD患者の特定について、三次紹介病院に連絡しました。14のセンターは、ICIで治療されている悪性腫瘍のあるAILD患者に関するデータを提供し、別の3つのセンターは、これらの患者をIRAESの恐怖のために治療しませんでした。 結果：この研究では、ICI治療中の22人のAILD患者を特定できました。これらの患者のうち、12人が原発性胆管胆管炎（PBC）を持ち、5人は原発性硬化性胆管炎（PSC）、4人は自己免疫性肝炎（AIH）、1人の患者がAIH-PSCバリアント症候群を患っていました。11人の患者には肝虫がんがあり、他の11人の患者は非肝腫瘍を呈した。適用されたICIは、アテゾリズマブ（n = 7）、デュルバルマブ（n = 5）、ペンブロリズマブ（n = 4）、ニボルマブ（n = 4）、スパルタリズマブ（n = 1）、およびニボルマブとイピリムマブとの免疫療法を組み合わせた免疫療法でした。グレード1または2つのイランを呈した8人の患者のうち、3人が肝臓のイランを実証しました。グレード≥3のイランの症例は報告されていません。ICIの開始後の最初の年に肝臓検査に有意な変化は観察されませんでした。 議論：このヨーロッパの多施設研究は、PD-1/PD-L1阻害剤がAILD患者で安全であると思われることを示しています。より強力な二重免疫チェックポイント療法の安全性に関するさらなる研究が必要です。免疫療法は、AILD患者から明確に差し控えられるべきではないと結論付けています。

INTRODUCTION: Immune checkpoint inhibitors (ICI) have revolutionized the treatment of many malignancies in recent years. However, immune-related adverse events (irAE) are a frequent concern in clinical practice. The safety profile of ICI for the treatment of malignancies in patients diagnosed with autoimmune and cholestatic liver disease (AILD) remains unclear. Due to this uncertainty, these patients were excluded from ICI clinical trials and ICI are withheld from this patient group. In this retrospective multicenter study, we assessed the safety of ICI in patients with AILD. METHODS: We contacted tertiary referral hospitals for the identification of AILD patients under ICI treatment in Europe via the European Reference Network on Hepatological Diseases (ERN RARE-LIVER). Fourteen centers contributed data on AILD patients with malignancies being treated with ICI, another three centers did not treat these patients with ICI due to fear of irAEs. RESULTS: In this study, 22 AILD patients under ICI treatment could be identified. Among these patients, 12 had primary biliary cholangitis (PBC), five had primary sclerosing cholangitis (PSC), four had autoimmune hepatitis (AIH), and one patient had an AIH-PSC variant syndrome. Eleven patients had hepatobiliary cancers and the other 11 patients presented with non-hepatic tumors. The applied ICIs were atezolizumab (n=7), durvalumab (n=5), pembrolizumab (n=4), nivolumab (n=4), spartalizumab (n=1), and in one case combined immunotherapy with nivolumab plus ipilimumab. Among eight patients who presented with grade 1 or 2 irAEs, three demonstrated liver irAEs. Cases with grades ≥ 3 irAEs were not reported. No significant changes in liver tests were observed during the first year after the start of ICI. DISCUSSION: This European multicenter study demonstrates that PD-1/PD-L1 inhibitors appear to be safe in patients with AILD. Further studies on the safety of more potent dual immune checkpoint therapy are needed. We conclude that immunotherapy should not categorically be withheld from patients with AILD.