心筋梗塞後の左心室駆出率が低下した患者におけるCDR132Lの有効性と安全性：HF-Revert試験の理論的根拠と設計

目的：MicroRNA（miR）-132の阻害は、有害な心臓リモデリングを効果的に防止および逆転させ、魅力的な心不全（HF）ターゲットにします。CDR132Lは、病理学的に上昇したmiR-132を選択的にブロックする合成アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、関連する前臨床モデルで左心室（LV）構造と機能に有益な効果を示し、安定した慢性HF患者の第1B研究で安全で十分に許容されました。急性心筋梗塞（MI）およびその後のLV機能障害とリモデリングの患者は、治療法の選択肢が限られており、初期のCDR132L治療から利益を得ることができます。 方法：HF-Revert（フェーズ2、フェーズ2、多施設、ランダム化、並列、3腕、プラセボ対照研究は、心筋梗塞後の左室駆出率が低下した患者におけるCDR132Lの有効性と安全性を評価する）CDR132Lの有効性と安全性を評価します。急性MI後のHF患者（n = 280）では、標準的なケアに加えて、28日間離れた3つの単一の静脈内投与として投与される5 mgおよび10 mg/kg CDR132Lの効果を比較します。主な包含基準は、急性MIの診断、収縮機能障害の発生（LV駆出率≤45％）、およびN末端Pro-B型ナトリウム利尿ペプチドの上昇です。この研究は、プライマリエンドポイントLVエンドサイソリックボリュームインデックスと関連するセカンダリエンドポイントを備えた6か月の二重盲検治療期間で構成され、その後6か月のオープンラベル観測期間が続きます。 結論：HF-Revert試験は、MI-MI後のHFでの心臓リモデリングを予防または逆転させるためのmiR-132阻害の概念を支えることができます。結果は、HFでCDR132Lをテストするための後続の結果試験の設計を通知します。

AIM: Inhibition of microRNA (miR)-132 effectively prevents and reverses adverse cardiac remodelling, making it an attractive heart failure (HF) target. CDR132L, a synthetic antisense oligonucleotide selectively blocking pathologically elevated miR-132, demonstrated beneficial effects on left ventricular (LV) structure and function in relevant preclinical models, and was safe and well tolerated in a Phase 1b study in stable chronic HF patients. Patients with acute myocardial infarction (MI) and subsequent LV dysfunction and remodelling have limited therapeutic options, and may profit from early CDR132L treatment. METHODS: The HF-REVERT (Phase 2, multicenter, randomized, parallel, 3-arm, placebo-controlled Study to Assess Efficacy and Safety of CDR132L in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fraction after Myocardial Infarction) evaluates the efficacy and safety of CDR132L in HF patients post-acute MI (n = 280), comparing the effect of 5 and 10 mg/kg CDR132L, administered as three single intravenous doses 28 days apart, in addition to standard of care. Key inclusion criteria are the diagnosis of acute MI, the development of systolic dysfunction (LV ejection fraction ≤45%) and elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide. The study consists of a 6-month double-blinded treatment period with the primary endpoint LV end-systolic volume index and relevant secondary endpoints, followed by a 6-month open-label observation period. CONCLUSION: The HF-REVERT trial may underpin the concept of miR-132 inhibition to prevent or reverse cardiac remodelling in post-MI HF. The results will inform the design of subsequent outcome trials to test CDR132L in HF.