トランスフェリン受容体1（TFR1）における新規ホモ接合生殖細胞変異は、免疫不全を組み合わせてつながり、鉄免疫軸に関する新しい洞察を提供します

CD71とも呼ばれるトランスフリン受容体1（TFR1）のホモ接合ミスセンス変異は、細胞の鉄摂取の欠陥による障害のあるリンパ球の活性化と増殖を特徴とするまれな先天性免疫誤差（IEI）につながります。ただし、TFR1をコードするTFRC遺伝子の1つの原因変異（c.58t> c、p.y20h）のみが報告されています。ここで、TFRC遺伝子（C.64C> T、P.R22W）における新しい疾患を引き起こすホモ接合性生殖系突然変異（TFR1R22Wと呼ばれる）を特定しました（TFR1R22Wと呼ばれます）。TFR1R22Wは、以前に定義されたTFR1Y20H変異と同様に、TFR1内在化障害をもたらします。TFR1R22Wは、Helper T細胞のミトコンドリア酸化リン酸化の欠陥と同様に、TFR1R22WがBおよびTリンパ球のクローン多様性とT細胞の活性化とサイトカイン産生の障害に関連していることがわかりました。さらに、患者では、循環NK、Treg、およびMAIT細胞集団が有意に減少しました。全体的なトランスクリプトーム分析を使用して、調節不全の免疫恒常性とTFR1R22Wに関連する新規生物学的プロセスが見つかりました。また、患者のPBMCにおける循環低密度好中球（LDN）のかなりの拡大を特定しました。全体として、TFR1R22W変異は、TFR1機能障害に関連するIEIの現在の理解を拡大し、免疫機能障害、リンパ球の多様性、および顆粒球恒常性の根底にある新しい洞察を提供します。

A homozygous missense mutation in the transferrin receptor 1 (TfR1), also known as CD71, leads to a rare inborn error of immunity (IEI) characterized by the impaired lymphocyte activation and proliferation due to defective iron uptake of cells. However, only one causative mutation (c.58T > C, p.Y20H) in the TFRC gene coding for TfR1 has been reported so far. We herein identified a new disease-causing homozygous germline mutation in the TFRC gene (c.64C > T, p.R22W) (referred to as TfR1R22W from now on) in a Turkish patient with combined immunodeficiency (CID). TfR1R22W results in impaired TfR1 internalization similar to previously defined TfR1Y20H mutation. We found that TfR1R22W is associated with severely restricted B and T lymphocyte clonal diversity and impaired T cell activation and cytokine production as well as defective mitochondrial oxidative phosphorylation in helper T cells. In addition, circulating NK, Treg, and MAIT cell populations were significantly decreased in the patient. Using whole transcriptome analysis, we found dysregulated immune homeostasis and novel biological processes associated with TfR1R22W. We also identified a considerable expansion of circulating low-density neutrophils (LDNs) in patient's PBMCs. Overall, TfR1R22W mutation expands the current understanding of the IEI associated with TfR1 dysfunction and provides new insights underlying impaired immune function, lymphocyte diversity, and granulocyte homeostasis.