KRASをターゲットにする複数の医療戦略：芸術と将来の方向性

KRASは最も頻繁に変異した癌遺伝子であり、悪性腫瘍、特に非小細胞肺癌（NSCL）、膵管腺癌（PDAC）および結腸直腸癌（CRC）の発生と進行を促進します。ただし、KRASタンパク質は、その表面に適切な深いポケットがないため、「持ち込み不能」という評判を維持しています。KRAS阻害の主要なマイルストーンの1つは、KRASG12Cタンパク質のアロステリックスイッチ-IIポケットへの共有結合阻害剤結合の発見でした。これまで、FDAは、KRASG12C駆動癌の患者の治療のために、2つのKrasg12C阻害剤、ソトラシブとアダグラシブを承認しました。研究者は、他のKRAS変異および上流の調節因子に対する阻害剤の開発に細心の注意を払っています。KRASを標的とした創薬は、急速な発展の状態に入りました。この記事は、KRAS分野での現在の最先端の医薬品開発を提示することを目的としています。直接KRAS阻害剤の発見および最適化プロセスの最近の進歩（Krasg12C、Krasg12D、Krasg12AおよびKrasg12R阻害剤を含む）、間接的なKRAS阻害剤（SOS1およびSHP2阻害剤）、Pankras inhibiters andasmerとともに除摂取型飼育具を脱プロセッキングすることを体系的に要約します。医療化学の観点からの分子シャペロンモジュレーター。また、KRAS阻害の現在の課題と機会についても議論し、将来のKRAS創薬に光を当てることを望んでいます。

KRAS is the most frequently mutated oncogene and drives the development and progression of malignancies, most notably non-small cell lung cancer (NSCLS), pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and colorectal cancer (CRC). However, KRAS proteins have maintained the reputation of being "undruggable" due to the lack of suitable deep pockets on its surface. One major milestone for KRAS inhibition was the discovery of the covalent inhibitors bond to the allosteric switch-II pocket of the KRASG12C protein. To date, the FDA has approved two KRASG12C inhibitors, sotorasib and adagrasib, for the treatment of patients with KRASG12C-driven cancers. Researchers have paid close attention to the development of inhibitors for other KRAS mutations and upstream regulatory factors. The KRAS targeted drug discovery has entered a state of rapid development. This article has aimed to present the current state of the art of drug development in the KRAS field. We systematically summarize recent advances in the discovery and optimization processes of direct KRAS inhibitors (including KRASG12C, KRASG12D, KRASG12A and KRASG12R inhibitors), indirect KRAS inhibitors (SOS1 and SHP2 inhibitors), pan-KRAS inhibitors, as well as proteolysis-targetingchimeras degrades and molecular chaperone modulators from the perspective of medicinal chemistry. We also discuss the current challenges and opportunities of KRAS inhibition and hope to shed light on future KRAS drug discovery.