ブタのデルタコロナウイルスNSP5は、IFIT3を切断することにより、I型インターフェロンシグナル伝達に拮抗する

ブタ・デルタコロナウイルス（PDCOV）は、世界の豚産業に大きな経済的損失をもたらしました。ただし、PDCOVの免疫脱出メカニズムは完全に明確にされていないままです。トランスクリプトーム分析により、PDCOV感染後のテトロトリックペプチドリピート3（IFIT3）転写産物を使用したインターフェロン（IFN）誘導タンパク質の存在量が高いことが明らかになりました。さらなる研究では、PDCOV NSP5がIFIT3を切断することにより、ホストI型インターフェロンシグナル伝達経路に拮抗できることが示されました。PDCOV NSP5は、GLN-406でブタIFIT3（PIFIT3）を切断したことを実証しました。内因性IFIT3の同様の切断も、PDCOV感染細胞で観察されています。PIFIT3-Q406A変異体は、NSP5を介した切断に耐性があり、野生型PIFIT3よりもPDCOV感染を阻害する能力を示しました。さらに、IFIT3の切断は、アルファコロナウイルスではありませんが、ヒトコロナウイルスのNSP5タンパク質の一般的な特性であることがわかりました。この発見は、IFIT3の切断がPDCOV NSP5がIFNシグナルを拮抗する重要なメカニズムであることを示唆しています。私たちの研究は、PDCOVが宿主の自然免疫応答に拮抗するメカニズムに対する新しい洞察を提供します。インマポールポルシンデルタコロナウイルス（PDCOV）は、潜在的な外獣体病原体であり、PDCOVの有病率と病因に関する研究が進行中です。PDCOVの主なプロテアーゼ（NSP5）は、ウイルス複製サイクルに不可欠で保存された機能により、抗ウイルス剤の優れた標的を提供します。以前の研究では、PDCOVのNSP5がインターフェロン刺激遺伝子を標的とすることにより、I型インターフェロン（IFN）産生に拮抗することが明らかになりました。ここでは、PDCOVのNSP5がIFIT3を切断することによりIFNシグナル伝達に拮抗するという最初のデモを提供します。これは、PDCOV感染後のIFN応答に影響を与えます。私たちの発見は、PDCOV NSP5が重要なインターフェロン拮抗薬であり、デルタコロナウイルスによる免疫回避の理解を高めることを明らかにしています。

Porcine deltacoronavirus (PDCoV) has caused enormous economic losses to the global pig industry. However, the immune escape mechanism of PDCoV remains to be fully clarified. Transcriptomic analysis revealed a high abundance of interferon (IFN)-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 (IFIT3) transcripts after PDCoV infection, which initially implied a correlation between IFIT3 and PDCoV. Further studies showed that PDCoV nsp5 could antagonize the host type I interferon signaling pathway by cleaving IFIT3. We demonstrated that PDCoV nsp5 cleaved porcine IFIT3 (pIFIT3) at Gln-406. Similar cleavage of endogenous IFIT3 has also been observed in PDCoV-infected cells. The pIFIT3-Q406A mutant was resistant to nsp5-mediated cleavage and exhibited a greater ability to inhibit PDCoV infection than wild-type pIFIT3. Furthermore, we found that cleavage of IFIT3 is a common characteristic of nsp5 proteins of human coronaviruses, albeit not alphacoronavirus. This finding suggests that the cleavage of IFIT3 is an important mechanism by which PDCoV nsp5 antagonizes IFN signaling. Our study provides new insights into the mechanisms by which PDCoV antagonizes the host innate immune response.IMPORTANCEPorcine deltacoronavirus (PDCoV) is a potential emerging zoonotic pathogen, and studies on the prevalence and pathogenesis of PDCoV are ongoing. The main protease (nsp5) of PDCoV provides an excellent target for antivirals due to its essential and conserved function in the viral replication cycle. Previous studies have revealed that nsp5 of PDCoV antagonizes type I interferon (IFN) production by targeting the interferon-stimulated genes. Here, we provide the first demonstration that nsp5 of PDCoV antagonizes IFN signaling by cleaving IFIT3, which affects the IFN response after PDCoV infection. Our findings reveal that PDCoV nsp5 is an important interferon antagonist and enhance the understanding of immune evasion by deltacoronaviruses.