ニトロフェンテラトン形成のメカニズム

ニトロフェン（2,4-ジクロロ-4'-ニトロディフェニルエーテル）は、ラットの強力な催奇形性活性を持つ除草剤です。器官形成中に0.15 mg/kg/日の低用量で投与すると、心臓、腎臓、横隔膜、肺の異常な発達が発生します。明白な母体毒性または胚性/細胞毒性がない場合に生成された内臓奇形の特定のパターンは、化合物が胚分化のためにユニークまたは高度に選択的であることを示唆しています。成体げっ歯類の変異原性中間体と発がん性活性に対する代謝活性化の発見にもかかわらず、いくつかの証拠は、催奇形性が胚に対する変異原性s辱に基づいていないことを示しています。むしろ、ニトロフェンが甲状腺ホルモンの状態の変化を介して催奇形性効果を発揮するという証拠が蓄積されています。ニトロフェン由来の甲状腺機能障害課題への胚の早期および薬理学的曝露は、心臓、肺、腎臓、および横隔膜の異常な形態形成の原因であると考えられています。親化合物自体は、T3の胚性核内受容体に直接結合し、標的器官の分化の変化につながる可能性があります。あるいは、母体コンパートメントにおける遊離甲状腺ホルモンの利用可能性と胎盤輸送の増加は、胚に対する甲状腺類の挑戦の原因となる可能性があります。全体として、これらの研究は、ニトロフェンの場合、催奇形性活性のモードが成体毒性のモードと一意に異なることを示しています。

Nitrofen (2,4-dichloro-4'-nitrodiphenyl ether) is an herbicide with potent teratogenic activity in rats. When administered at doses as low as 0.15 mg/kg/day during organogenesis, abnormal development of the heart, kidneys, diaphragm, and lung occurs. The specific pattern of visceral malformations produced in the absence of overt maternal toxicity or embryolethality/cytotoxicity suggest that the compound perturbs processes unique or highly selective for embryonic differentiation. Despite findings of metabolic activation to mutagenic intermediates and carcinogenic activity in adult rodents, several lines of evidence indicate that teratogenicity is not based on mutagenic insult to the embryo. Rather, evidence is accumulating that nitrofen exerts a teratogenic effect via alterations in thyroid hormone status. The premature and pharmacologic exposure of the embryo to a nitrofen-derived thyromimetic challenge is believed to be the cause of abnormal morphogenesis of the heart, lungs, kidneys, and diaphragm. The parent compound itself could directly bind to embryonic nuclear receptors for T3, leading to altered differentiation of target organs. Alternatively, increased availability and placental transport of free thyroid hormones in the maternal compartment could be the source of thyromimetic challenge to the embryo. Overall, these studies indicate that, in the case of nitrofen, the mode of teratogenic activity is uniquely different from the mode of adult toxicity.