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背景：がん関連した悪性症（CAC）は、生活の質の低さと癌患者の平均余命の低下に関連する衰弱症候群です。CACは、筋肉と脂肪組織の喪失による意図しない体重減少によって特徴付けられます。CACの主要な特徴は、全身性炎症です。CAC治療のためにいくつかの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）が提案されていますが、信頼できる単一の薬は証明されていません。R-ケトロラック（RK）は、一般的に使用されるNSAIDのRエナンチオマーです。CACに対するRKの効果はまだ評価されていません。 方法：10〜11週齢のマウスに、C26またはCHX207がん細胞またはビヒクルコントロール（リン酸緩衝生理食塩水[PBS]）を接種しました。cachexiaが発症した後、2 mg/kg RKまたはPBSを経口侵略により毎日投与しました。体重、食物摂取、腫瘍のサイズが継続的に測定されました。研究のエンドポイントでは、血液を採取し、マウスを犠牲にし、組織を切除しました。Cytek®Auroraスペクトルフローサイトメーターを使用して、免疫細胞の存在量を分析しました。シクロオキシゲナーゼ（COX）活性は、蛍光キットを使用して肺ホモジネートで決定されました。筋肉組織は、それぞれ定量的リアルタイムPCRおよびウエスタンブロッティング分析により、mRNAおよびタンパク質発現について分析されました。筋肉繊維のサイズは、ヘマトキシリン/エオシン染色後の組織学的スライドで決定されました。 結果：C26を含む動物の10日間の生存率は10％でしたが、RK治療は100％の生存率をもたらしました（P = 0.0009）。化学療法は、治療開始後14日後に生存率10％をもたらしましたが、すべてのマウスはRKとシクロホスファミドとの共処理時に生存しました（P = 0.0001）。生存率の増加は、C26（-0.61±1.82対-4.48±2.0g、P = 0.0004）およびCHX207（-0.49±0.33対-2.49±0.93 g、P = 0.0003）腫瘍の体重減少からの保護と関連していました。 - 未処理のマウスと比較して、RKで治療されたマウスを持つマウス。RK改善された筋肉四頭筋（-1.7±7.1％対-27.8±8.3％、p = 0.0007）および生殖腺白脂肪組織（-18.8±49％対-69±15.6％、P = 0.094）腫瘍 - 腫瘍bear剤の損失未処理のマウスと比較してマウス。機械的には、RKは、C26で334±151から164±123 pg/ml（P = 0.047）に循環インターロイキン-6（IL-6）濃度を減少させ、93±39〜35±6 pg/mL（P = 0.0053）に減少させました。CHX207腫瘍を含むマウス。さらに、RKはがん誘発性Tリンパ節からマウスを保護しました（治療されたマウスと未処理マウスでそれぞれ+1.8±42％対-49.2±12.1％）。RKは、胸腺欠損ヌードマウスのCACの改善に効果がなく、RKの有益な効果がT細胞に依存することを示しています。 結論：RKはTリンパ節を改善し、全身性IL-6濃度を減少させ、化学療法およびCOX阻害とは無関係であっても、悪性症の緩和とcaChEximic腫瘍を含むマウスの生存の増加をもたらしました。その可能性を考慮して、CACに苦しむ患者でRKの使用を調査する必要があることを提案します。
背景：がん関連した悪性症（CAC）は、生活の質の低さと癌患者の平均余命の低下に関連する衰弱症候群です。CACは、筋肉と脂肪組織の喪失による意図しない体重減少によって特徴付けられます。CACの主要な特徴は、全身性炎症です。CAC治療のためにいくつかの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）が提案されていますが、信頼できる単一の薬は証明されていません。R-ケトロラック（RK）は、一般的に使用されるNSAIDのRエナンチオマーです。CACに対するRKの効果はまだ評価されていません。 方法：10〜11週齢のマウスに、C26またはCHX207がん細胞またはビヒクルコントロール（リン酸緩衝生理食塩水[PBS]）を接種しました。cachexiaが発症した後、2 mg/kg RKまたはPBSを経口侵略により毎日投与しました。体重、食物摂取、腫瘍のサイズが継続的に測定されました。研究のエンドポイントでは、血液を採取し、マウスを犠牲にし、組織を切除しました。Cytek®Auroraスペクトルフローサイトメーターを使用して、免疫細胞の存在量を分析しました。シクロオキシゲナーゼ（COX）活性は、蛍光キットを使用して肺ホモジネートで決定されました。筋肉組織は、それぞれ定量的リアルタイムPCRおよびウエスタンブロッティング分析により、mRNAおよびタンパク質発現について分析されました。筋肉繊維のサイズは、ヘマトキシリン/エオシン染色後の組織学的スライドで決定されました。 結果：C26を含む動物の10日間の生存率は10％でしたが、RK治療は100％の生存率をもたらしました（P = 0.0009）。化学療法は、治療開始後14日後に生存率10％をもたらしましたが、すべてのマウスはRKとシクロホスファミドとの共処理時に生存しました（P = 0.0001）。生存率の増加は、C26（-0.61±1.82対-4.48±2.0g、P = 0.0004）およびCHX207（-0.49±0.33対-2.49±0.93 g、P = 0.0003）腫瘍の体重減少からの保護と関連していました。 - 未処理のマウスと比較して、RKで治療されたマウスを持つマウス。RK改善された筋肉四頭筋（-1.7±7.1％対-27.8±8.3％、p = 0.0007）および生殖腺白脂肪組織（-18.8±49％対-69±15.6％、P = 0.094）腫瘍 - 腫瘍bear剤の損失未処理のマウスと比較してマウス。機械的には、RKは、C26で334±151から164±123 pg/ml（P = 0.047）に循環インターロイキン-6（IL-6）濃度を減少させ、93±39〜35±6 pg/mL（P = 0.0053）に減少させました。CHX207腫瘍を含むマウス。さらに、RKはがん誘発性Tリンパ節からマウスを保護しました（治療されたマウスと未処理マウスでそれぞれ+1.8±42％対-49.2±12.1％）。RKは、胸腺欠損ヌードマウスのCACの改善に効果がなく、RKの有益な効果がT細胞に依存することを示しています。 結論：RKはTリンパ節を改善し、全身性IL-6濃度を減少させ、化学療法およびCOX阻害とは無関係であっても、悪性症の緩和とcaChEximic腫瘍を含むマウスの生存の増加をもたらしました。その可能性を考慮して、CACに苦しむ患者でRKの使用を調査する必要があることを提案します。
BACKGROUND: Cancer-associated cachexia (CAC) is a debilitating syndrome associated with poor quality of life and reduced life expectancy of cancer patients. CAC is characterized by unintended body weight reduction due to muscle and adipose tissue loss. A major hallmark of CAC is systemic inflammation. Several non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been suggested for CAC treatment, yet no single medication has proven reliable. R-ketorolac (RK) is the R-enantiomer of a commonly used NSAID. The effect of RK on CAC has not yet been evaluated. METHODS: Ten- to 11-week-old mice were inoculated with C26 or CHX207 cancer cells or vehicle control (phosphate-buffered saline [PBS]). After cachexia onset, 2 mg/kg RK or PBS was administered daily by oral gavage. Body weight, food intake and tumour size were continuously measured. At study endpoints, blood was drawn, mice were sacrificed and tissues were excised. Immune cell abundance was analysed using a Cytek® Aurora spectral flow cytometer. Cyclooxygenase (COX) activity was determined in lung homogenates using a fluorometric kit. Muscle tissues were analysed for mRNA and protein expression by quantitative real-time PCR and western blotting analysis, respectively. Muscle fibre size was determined on histological slides after haematoxylin/eosin staining. RESULTS: Ten-day survival rate of C26-bearing animals was 10% while RK treatment resulted in a 100% survival rate (P = 0.0009). Chemotherapy resulted in a 10% survival rate 14 days after treatment initiation, but all mice survived upon co-medication with RK and cyclophosphamide (P = 0.0001). Increased survival was associated with a protection from body weight loss in C26 (-0.61 ± 1.82 vs. -4.48 ± 2.0 g, P = 0.0004) and CHX207 (-0.49 ± 0.33 vs. -2.49 ± 0.93 g, P = 0.0003) tumour-bearing mice treated with RK, compared with untreated mice. RK ameliorated musculus quadriceps (-1.7 ± 7.1% vs. -27.8 ± 8.3%, P = 0.0007) and gonadal white adipose tissue (-18.8 ± 49% vs. -69 ± 15.6%, P = 0.094) loss in tumour-bearing mice, compared with untreated mice. Mechanistically, RK reduced circulating interleukin-6 (IL-6) concentrations from 334 ± 151 to 164 ± 123 pg/mL (P = 0.047) in C26 and from 93 ± 39 to 35 ± 6 pg/mL (P = 0.0053) in CHX207 tumour-bearing mice. Moreover, RK protected mice from cancer-induced T-lymphopenia (+1.8 ± 42% vs. -49.2 ± 12.1% in treated vs. untreated mice, respectively). RK was ineffective in ameliorating CAC in thymus-deficient nude mice, indicating that the beneficial effect of RK depends on T-cells. CONCLUSIONS: RK improved T-lymphopenia and decreased systemic IL-6 concentrations, resulting in alleviation of cachexia and increased survival of cachexigenic tumour-bearing mice, even under chemotherapy and independent of COX inhibition. Considering its potential, we propose that the use of RK should be investigated in patients suffering from CAC.
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