茶色の脂肪組織のホワイト化は、S100A8/A9の分泌を介して骨形成分化を阻害します

茶色の脂肪組織（BAT）が骨代謝を調節するメカニズムは不明です。ここでは、BATが骨形成を損なうために、以前は正体不明のコウモリアディポカイン（バトカイン）であるS100A8/A9を分泌することを明らかにします。MTORの上流の活性化因子であるRHEB（RHEBBAD KO）の茶色の脂肪細胞特異的ノックアウトにより、コウモリの誤動作が骨形成を阻害します。RHEBの枯渇は、茶色の脂肪細胞からのNF-κB依存性S100A8/A9分泌を誘導しますが、マクロファージからではありません。野生型マウスでは、BATにおける加齢に伴うRHEBのダウンレギュレーションは、S100A8/A9分泌の強化と関連しています。Rhebbad Koマウスのバトカイン、または組換えS100A8/A9のいずれかが、表面上のToll様受容体4を標的とすることにより、in vitroで間葉系幹細胞の骨芽細胞分化を阻害します。逆に、S100A8/A9中和は、Rhebbad KOマウスで抑制された骨形成を救うだけでなく、野生型マウスの加齢に伴う骨粗鬆症を緩和します。まとめて、我々のデータは、RHEB-S100A8/A9によって駆動される予期しないコウモリのクロストークを明らかにし、治療の有望な標的としてS100A8/A9を発見し、潜在的に骨粗鬆症の予防として明らかにしました。

The mechanism by which brown adipose tissue (BAT) regulates bone metabolism is unclear. Here, we reveal that BAT secretes S100A8/A9, a previously unidentified BAT adipokine (batokine), to impair bone formation. Brown adipocytes-specific knockout of Rheb (RhebBAD KO), the upstream activator of mTOR, causes BAT malfunction to inhibit osteogenesis. Rheb depletion induces NF-κB dependent S100A8/A9 secretion from brown adipocytes, but not from macrophages. In wild-type mice, age-related Rheb downregulation in BAT is associated with enhanced S100A8/A9 secretion. Either batokines from RhebBAD KO mice, or recombinant S100A8/A9, inhibits osteoblast differentiation of mesenchymal stem cells in vitro by targeting toll-like receptor 4 on their surfaces. Conversely, S100A8/A9 neutralization not only rescues the osteogenesis repressed in the RhebBAD KO mice, but also alleviates age-related osteoporosis in wild-type mice. Collectively, our data revealed an unexpected BAT-bone crosstalk driven by Rheb-S100A8/A9, uncovering S100A8/A9 as a promising target for the treatment, and potentially, prevention of osteoporosis.