エベロリムスは、結腸癌細胞におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ-7とシンデカン-2との相互作用を阻害することにより、抗がん効果を発揮します。

以前の研究は、マトリックスメタロプロテイナーゼ-7（MMP-7）が、この相互作用を破壊し、結腸癌における抗癌活性を示すシンデカン-2（SDC-2）およびSDC-2由来ペプチドとの相互作用を通じて結腸癌活性を調節することを示しました。ここでは、潜在的な抗がん剤を特定するために、MMP-7プロコメインと相互作用する1,379の食品医薬品局（FDA）承認薬のライブラリは、GalaxyDock3プログラムを使用したタンパク質リガンドドッキングスコア分析によって実質的にスクリーニングされました。MMP-7プロコメインと相互作用するための構造と総エネルギー値に基づいて選択された5人の候補のうち、ラパマイシンキナーゼ（mTOR）阻害剤であるEverolimusの既知の機械的標的は、最高の結合親和性と最も強力な能力を示し、in vitroでSDC-2細胞外ドメインを使用したMMP-7プロダメン。HCT116ヒト結腸癌細胞株のエベロリムス治療は、MMP-7およびSDC-2のmRNA発現レベルに影響を与えませんでしたが、細胞のMMP-7プロコメインコーティングプレートへの接着とMMP-7の細胞表面局在を減少させました。したがって、EverolimusはMMP-7とSDC-2の間の相互作用を阻害するように見えます。HCT116細胞のEverolimus治療も、ゼラチン分解活性とコロニー形成を含む抗がん活性を低下させました。興味深いことに、別のmTOR阻害剤であるシロリムスで処理された細胞は、ゼラチン分解活性の低下を引き起こし、このエベロリムスのこの阻害効果はmTOR経路の阻害によるものではないことを示唆しています。一貫して、EverolimusはmTOR耐性HT29細胞のコロニー形成能力を阻害しました。一緒に、これらのデータは、MTORシグナル伝達の阻害に加えて、EverolimusがMMP-7とSDC-2の相互作用を妨害することにより抗がん活性を発揮し、結腸癌の有用な治療薬抗がん薬である可能性があることを示唆しています。MMPは体全体に広く分布しており、細胞機能のさまざまな側面に関与しているため、MMPのタンパク質分解活性を標的とする癌治療は限られています。この作業は、Syndecan-2との相互作用を通じてMMP-7の活性化を具体的に対象としています。特に、既知のmTOR阻害剤であるエバーリムスはこの相互作用をブロックし、MTORシグナル伝達を阻害し、結腸癌におけるシンデカン-2とMMP-7の相互作用を損なう際のエベロリムスの新しい役割を示しています。

Previous work showed that matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) regulates colon cancer activities through an interaction with syndecan-2 (SDC-2) and SDC-2-derived peptide that disrupts this interaction and exhibits anticancer activity in colon cancer. Here, to identify potential anticancer agents, a library of 1,379 Food and Drug Administration (FDA)-approved drugs that interact with the MMP-7 prodomain were virtually screened by protein-ligand docking score analysis using the GalaxyDock3 program. Among five candidates selected based on their structures and total energy values for interacting with the MMP-7 prodomain, the known mechanistic target of rapamycin kinase (mTOR) inhibitor, everolimus, showed the highest binding affinity and the strongest ability to disrupt the interaction of the MMP-7 prodomain with the SDC-2 extracellular domain in vitro. Everolimus treatment of the HCT116 human colon cancer cell line did not affect the mRNA expression levels of MMP-7 and SDC-2 but reduced the adhesion of cells to MMP-7 prodomain-coated plates and the cell-surface localization of MMP-7. Thus, everolimus appears to inhibit the interaction between MMP-7 and SDC-2. Everolimus treatment of HCT116 cells also reduced their gelatin-degradation activity and anticancer activities, including colony formation. Interestingly, cells treated with sirolimus, another mTOR inhibitor, triggered less gelatin-degradation activity, suggesting that this inhibitory effect of everolimus was not due to inhibition of the mTOR pathway. Consistently, everolimus inhibited the colony-forming ability of mTOR-resistant HT29 cells. Together, these data suggest that, in addition to inhibiting mTOR signaling, everolimus exerts anticancer activity by interfering with the interaction of MMP-7 and SDC-2, and could be a useful therapeutic anticancer drug for colon cancer.NEW & NOTEWORTHY The utility of cancer therapeutics targeting the proteolytic activities of MMPs is limited because MMPs are widely distributed throughout the body and involved in many different aspects of cell functions. This work specifically targets the activation of MMP-7 through its interaction with syndecan-2. Notably, everolimus, a known mTOR inhibitor, blocked this interaction, demonstrating a novel role for everolimus in inhibiting mTOR signaling and impairing the interaction of MMP-7 with syndecan-2 in colon cancer.