Mitapivatは、ピルビン酸キナーゼ欠乏症の成人患者の効果のない赤血球症と鉄の過負荷を改善します

ピルビン酸キナーゼ（PK）欠乏症は、慢性溶血性貧血を特徴とするまれで遺伝性疾患です。鉄の過負荷は、年齢、遺伝子型、または輸血履歴に関係なく、一般的な合併症です。経口、アロステリックPK活性化因子であるMitapivatは、PK欠乏症の成人患者の貧血と溶血を改善します。Mitapivatの鉄の過負荷と効果のない赤血球生成に対する影響は、PK欠乏症の成人で評価され、フェーズ3活性化試験および長期拡張（LTE）（NCT03548220/NCT03853798）で定期的に輸送されていません。LTEの患者は、活性化/LTE（ベースライントゥウィーク[W] 96; mitapivat-to-mitapivat [m/m] arm）を通じてmitapivatを投与されるか、プラセボ（ベースラインからW24）からmitapivat（w24から96;プラセボから96、プラセボから96に切り替えました-mitapivat [p/m] arm）。鉄の過負荷と赤血球生成のマーカーのベースラインからの変化をW96に評価しました。ヘプシジンの改善（平均[95％信頼区間⟨CI] 4770.0 ng/L [-1532.3、11,072.3]、エリスロフェロン（-9834.9 ng/l [-14,328.4、-5341.3]、ソルブトランスレインコンセント/Lmmor/lmmor（-56.0.06.0[-84.8、-27.2]）、およびエリスロポエチン（-32.85 IU/L [-54.65、-11.06]）は、ベースラインからW24までのM/M ARM（n = 40）で観察され、W96まで持続しました。改善はありませんでした。P/M ARM（n = 40）からW24で観察されましたが、MITAPIVATに移行すると、M/M ARMと同様の改善が見られました。W96の磁気共鳴画像（MRI）は-2.0 mg Fe/g乾燥重量（DW）（-4.8、-0.8; M/M ARM）および-1.8 mg Fe/G DW（-4.4、0.80; P/M ARMでした。）。Mitapivatは、PK欠乏症の患者における鉄の過負荷と効果のない赤血球生物に有益な効果をもたらすことが示された最初の疾患修飾薬療法です。

Pyruvate kinase (PK) deficiency is a rare, hereditary disease characterized by chronic hemolytic anemia. Iron overload is a common complication regardless of age, genotype, or transfusion history. Mitapivat, an oral, allosteric PK activator, improves anemia and hemolysis in adult patients with PK deficiency. Mitapivat's impact on iron overload and ineffective erythropoiesis was evaluated in adults with PK deficiency who were not regularly transfused in the phase 3 ACTIVATE trial and long-term extension (LTE) (NCT03548220/NCT03853798). Patients in the LTE received mitapivat throughout ACTIVATE/LTE (baseline to Week [W] 96; mitapivat-to-mitapivat [M/M] arm) or switched from placebo (baseline to W24) to mitapivat (W24 to 96; placebo-to-mitapivat [P/M] arm). Changes from baseline in markers of iron overload and erythropoiesis were assessed to W96. Improvements in hepcidin (mean [95% confidence interval ⟨CI ⟩] 4770.0 ng/L [-1532.3, 11,072.3], erythroferrone (-9834.9 ng/L [-14,328.4, -5341.3]), soluble transferrin receptor (-56.0 nmol/L [-84.8, -27.2]), and erythropoietin (-32.85 IU/L [-54.65, -11.06]) were observed in the M/M arm (n=40) from baseline to W24, sustained to W96. No improvements were observed in the P/M arm (n=40) to W24; however, upon transitioning to mitapivat, improvements similar to the M/M arm were seen. Mean (95% CI) changes from baseline in liver iron concentration (LIC) by magnetic resonance imaging (MRI) at W96 were -2.0 mg Fe/g dry weight (dw) (-4.8, -0.8; M/M arm) and -1.8 mg Fe/g dw (-4.4, 0.80; P/M arm). Mitapivat is the first disease-modifying pharmacotherapy shown to have beneficial effects on iron overload and ineffective erythropoiesis in patients with PK deficiency.