新しい3H-イミダゾ[4,5-B]ピリジン誘導体の設計、合成、および混合系統キナーゼ3阻害剤としての阻害特性の評価

混合系統プロテインキナーゼ3（MLK3）は、いくつかのヒト癌および神経変性疾患に関与しています。一連の3H-イミダゾ[4,5-B]ピリジン誘導体が、新規MLK3阻害剤として設計、合成、評価されました。MLK3の相同性モデルが開発され、すべての設計された化合物をドッキングして、MLK3活性部位に対する結合パターンと親和性を評価しました。この知識に基づいて、設計された化合物を合成して実験的に評価しました。化合物の大部分は、酵素アッセイでMLK3の有意な阻害を示しました。特に、化合物9a、9e、9j、9 k、12b、および12dは、それぞれ6、6、8、11、14、および14 nmのIC50値を示しました。さらに、化合物9a、9e、9 k、および12bは、これらの化合物の中で好ましい物理化学的特性を示しました。

Mixed-lineage protein kinase 3 (MLK3) is implicated in several human cancers and neurodegenerative diseases. A series of 3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives were designed, synthesized and evaluated as novel MLK3 inhibitors. A homology model of MLK3 was developed and all designed compounds were docked to assess their binding pattern and affinity toward the MLK3 active site. Based on this knowledge, we synthesized and experimentally evaluated the designed compounds. Majority of the compounds showed significant inhibition of MLK3 in the enzymatic assay. In particular, compounds 9a, 9e, 9j, 9 k, 12b and 12d exhibited IC50 values of 6, 6, 8, 11, 14 and 14 nM, respectively. Furthermore, compounds 9a, 9e, 9 k and 12b exhibited favorable physicochemical properties among these compounds.