遺伝性IFN-γ欠乏症の患者におけるIFN-γ1B治療

目的：IFN-γ免疫の先天性誤差は、マイコバクテリア疾患（MSMD）に対するメンデルの感受性を維持します。IFN-γの産生または反応に関与する産物とMSMDの根底にあるバリアントが特定されている22個の遺伝子が特定されています。しかし、欠陥のあるIFN-γをコードするIFNGの病原性変異体は、両方とも造血幹細胞移植（HCST）を受けた2人の兄弟のみで報告されています。 方法：遺伝的、免疫学的、臨床的手段により、MSMDの新しい患者を特徴づけました。これらの調査結果に基づいて、治療上の決定が下されました。 結果：患者は、血族のトルコの両親に生まれ、出生時のワクチン接種後のBacillus Calmette-Guérin（BCG）病を発症しました。全エクソームシーケンスにより、ホモ接合のプライベートIFNGバリアント（C.224 T> C、P.F75）が明らかになりました。レシピエント細胞の過剰発現または患者の細胞での構成的発現の場合、変異体IFN-γは細胞内で生成されたが、正しく折り畳まれたり分泌されたりしなかった。患者は、2つまたは3つの抗マイコバクテリア薬のみで6か月間治療され、その後、皮下組換えIFN-γ1Bと2つの抗マイコバクテリア薬で30か月間治療されました。IFN-γ1Bによる治療は、最終的にすべての生物学的パラメーターを正常化しました。患者は、マイコバクテリア疾患または他の関連する感染症の再発を提示しませんでした。IFN-γに対する検出可能な自己抗体の産生がなく、治療は忍容性が高くなりました。 結論：私たちは、細胞内IFN-γではなく、細胞内ではなく、常染色体劣性IFN-γ欠乏症の新しい形態の患者について説明します。IFN-γ1B治療は、この患者で有益であると思われ、30か月以上にわたってマイコバクテリア感染の再発はありません。この標的治療は、完全なIFN-γ欠乏症の患者におけるHCSTの代替品を提供するか、HCSTの前にマイコバクテリア感染をよりよく制御するための少なくともオプションを提供します。

PURPOSE: Inborn errors of IFN-γ immunity underlie Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD). Twenty-two genes with products involved in the production of, or response to, IFN-γ and variants of which underlie MSMD have been identified. However, pathogenic variants of IFNG encoding a defective IFN-γ have been described in only two siblings, who both underwent hematopoietic stem cell transplantation (HCST). METHODS: We characterized a new patient with MSMD by genetic, immunological, and clinical means. Therapeutic decisions were taken on the basis of these findings. RESULTS: The patient was born to consanguineous Turkish parents and developed bacillus Calmette-Guérin (BCG) disease following vaccination at birth. Whole-exome sequencing revealed a homozygous private IFNG variant (c.224 T > C, p.F75S). Upon overexpression in recipient cells or constitutive expression in the patient's cells, the mutant IFN-γ was produced within the cells but was not correctly folded or secreted. The patient was treated for 6 months with two or three antimycobacterial drugs only and then for 30 months with subcutaneous recombinant IFN-γ1b plus two antimycobacterial drugs. Treatment with IFN-γ1b finally normalized all biological parameters. The patient presented no recurrence of mycobacterial disease or other related infectious diseases. The treatment was well tolerated, without the production of detectable autoantibodies against IFN-γ. CONCLUSION: We describe a patient with a new form of autosomal recessive IFN-γ deficiency, with intracellular, but not extracellular IFN-γ. IFN-γ1b treatment appears to have been beneficial in this patient, with no recurrence of mycobacterial infection over a period of more than 30 months. This targeted treatment provides an alternative to HCST in patients with complete IFN-γ deficiency or at least an option to better control mycobacterial infection prior to HCST.