フラッシュプロトン放射線療法は、炎症性および線維性経路を緩和し、放射線誘発性心疾患の前臨床マウスモデルで心機能を保存します

目的：過去9年間の研究では、「フラッシュ」放射線療法として知られる40 Gy/sを超える用量速度で放射線を提供することは、従来の腫瘍反応を維持しながら正常な組織損傷を減らすことにより、放射線療法（RT）の治療指数を強化することが示唆されています。（または標準）rt。この研究は、急性および慢性の心臓毒性の低下によって証明されるように、標準（従来の）プロトンRT（S-PRT）と比較して、フラッシュプロトンRT（F-PRT）の心臓保護効果を示しています。 方法と材料：マウスをコーンビームコンピューター断層撮影を使用して画像化して、ビームアイソセンターとして心臓の頂点を正確に決定しました。照射は、直径5mmの円形コリメーターを備えたシュートスルー技術を使用して行われました。バルクRNAシーケンスは、単一の40 GY用量の後2週間で、F-PRTまたはS-PRTで処理した非照射（NR）サンプルで行われました。炎症反応は、マルチプレックスサイトカイン/ケモカインマイクロビーズアッセイと免疫蛍光分析を介して評価されました。マサンのトリクロームとピクロシリウスの赤染色を使用して、血管周囲線維症のレベルを定量化しました。さらに、心臓組織機能は、PRT後8週および30週間で2D心エコー図で評価されました。 結果：放射線損傷は、特に心臓の頂点に局在していました。PRTで処理した心臓組織のRNAプロファイリングは、S-PRTがDNA損傷反応、腫瘍壊死因子のスーパーファミリーおよび炎症反応の誘導に関連するユニークに上方制御された経路を明らかにしましたが、F-PRTは主に細胞質翻訳、ミトコンドリオン組織、およびATP合成に影響を与えました。特に、F-PRTは、TGF-β1およびαSMAレベルの大幅に減衰した変化を伴うより穏やかな炎症反応をもたらしました。重大なことに、F-PRTはコラーゲンの沈着を減少させ、S-PRTと比較してよりよく保存された心機能性を低下させました。 結論：この研究は、F-PRTが炎症性サイトカインの発現が低い炎症性環境の誘導を減少させることを実証しました。重要なことに、結果は、心エコー検査分析によって確認されているように、F-PRTが心機能性を維持し、長期線維症の発生も軽減することを示しています。

PURPOSE: Studies during the past 9 years suggest that delivering radiation at dose rates exceeding 40 Gy/s, known as "FLASH" radiotherapy, enhances the therapeutic index of radiation therapy (RT) by decreasing normal tissue damage while maintaining tumor response compared to conventional (or standard) RT. This study demonstrates the cardioprotective benefits of FLASH proton RT (F-PRT) compared to standard (conventional) proton RT (S-PRT), as evidenced by reduced acute and chronic cardiac toxicities. METHODS AND MATERIALS: Mice were imaged using cone beam computed tomography to precisely determine the heart's apex as the beam isocenter. Irradiation was conducted utilizing a shoot-through technique with a 5mm diameter circular collimator. Bulk RNA-sequencing was performed on non-irradiated (NR) samples, as well as apexes treated with F-PRT or S-PRT, at 2 weeks following a single 40 Gy dose. Inflammatory responses were assessed through multiplex cytokine/chemokine microbead assay and immunofluorescence analyses. Levels of perivascular fibrosis were quantified using Masson's Trichrome and Picrosirius red staining. Additionally, cardiac tissue functionality was evaluated by 2D echocardiograms at 8 and 30 weeks post-PRT. RESULTS: Radiation damage was specifically localized to the heart's apex. RNA profiling of cardiac tissues treated with PRT revealed that S-PRT uniquely upregulated pathways associated with DNA damage response, induction of tumor necrosis factor superfamily and inflammatory response, while F-PRT primarily affected cytoplasmic translation, mitochondrion organization and ATP synthesis. Notably, F-PRT led to a milder inflammatory response, accompanied by significantly attenuated changes in TGF-β1 and αSMA levels. Critically, F-PRT decreased collagen deposition, and better preserved cardiac functionality compared to S-PRT. CONCLUSIONS: This study demonstrated that F-PRT reduces the induction of an inflammatory environment with lower expression of inflammatory cytokines and profibrotic factors. Importantly, the results indicate that F-PRT better preserves cardiac functionality, as confirmed by echocardiography analysis, while also mitigating the development of long-term fibrosis.