非ヒト霊長類におけるCD40アゴニスト抗体に対する全身免疫応答

細胞表面分子CD40は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであり、B細胞、樹状細胞（DC）、単球、および他の正常細胞およびいくつかの悪性細胞SCD40を含む免疫細胞によって広く発現されています。 - プレゼンテーション細胞（APC）とライゲーションは、機能的成熟を促進し、抗原提示の増加、サイトカイン産生、その後の抗原特異的T細胞の活性化の増加につながります。CD40アゴニストは、マウスおよび患者の腫瘍退行のT細胞依存性およびT細胞非依存性免疫メカニズムの両方を媒介できると仮定されています。さらに、CD40活性化は腫瘍細胞のアポトーシス死も促進し、癌細胞の表面に分子の存在が腫瘍細胞の排除に寄与する腫瘍特異的T細胞反応の生成における重要な要因であると考えられています。。特に、CD40角質療法は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の患者で評価され、単一の薬剤として成功したと報告されました。前臨床研究では、CD40角抗体の皮下投与が全身性毒性を低下させ、より強力で局所的な薬力学的反応を誘発することが示されています。Cynomolgus Macaque（Macaca fascicularis）研究における2つの独立した研究が行われ、ヒト被験者に見られる薬物誘発性の有害事象に関連する潜在的に免疫毒性効果をさらに評価しました。サルで実施された研究では、臨床試験患者で現在使用されている用量でセリクレルマブが投与されると、皮下注射を介して、全身性免疫応答を刺激するのに安全で効果的であることが示されました。

The cell surface molecule CD40 is a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily and is broadly expressed by immune cells including B cells, dendritic cells (DC), and monocytes, as well as other normal cells and some malignant cellsCD40 is constitutively expressed on antigen-presenting cells (APCs) and ligation promotes functional maturation leading to an increase in antigen presentation, cytokine production, and a subsequent increase in the activation of antigen specific T cells. It is postulated that CD40 agonists can mediate both T-cell-dependent and T-cell-independent immune mechanisms of tumor regression in mice and patients. In addition, it is believed that CD40 activation also promotes apoptotic death of tumor cells and that the presence of the molecule on the surface of cancer cells is an important factor in the generation of tumor-specific T-cell responses that contribute to tumor cell elimination. Notably, CD40-agonistic therapies were evaluated in patients with solid tumors and hematologic malignancies with reported success as a single agent. Preclinical studies have shown that subcutaneous administration of CD40-agonistic antibodies reduces systemic toxicity and elicits a stronger and localized pharmacodynamic response. Two independent studies in cynomolgus macaque (Macaca fascicularis) studies were performed to further evaluate, potentially immunotoxicological effects associated with drug-induced adverse events seen in human subjects. Studies conducted in monkeys showed that when selicrelumab is administered at doses currently used in clinical trial patients, via subcutaneous injection, it is safe and effective at stimulating a systemic immune response.