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背景：免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の有効性を予測することが報告された高腫瘍変異負荷（TMB）が報告されました。抗PD-1であるペンブロリズマブは、FoundationOne®CDXテストで決定された、高いTMBで切除不可能/転移性腫瘍の治療のためにFDA承認を受けました。他のテストを使用してTMBをどのように計算できるかを決定する必要があります。 結果：さまざまな起源のFFPE/凍結腫瘍サンプルは、社内の次世代シーケンス（NGS）パネルを使用して、Institut Curie（IC）分子腫瘍ボードのフレームに配列決定されました。TMB計算方法は、IC（ICアルゴリズム）で開発され、Foundation®（FO）アルゴリズムと比較されました。ICアルゴリズムを使用して、FFPEサンプルでのTMB評価のために最適な10％バリアント対立遺伝子周波数（VAF）カットオフが確立されましたが、凍結サンプルの5％と比較して。MSS/極WT腫瘍のTMBスコアの中央値は、MSI/極変異腫瘍の45 MUT/MBに対して8.8 MUT/MBでした。MSS/極WT腫瘍サンプルに焦点を当てると、リンパ腫、肺、子宮内膜、および子宮頸がんで最も高い中央値TMBスコアが観察されました。これらの症例の生物学的手動キュレーションの後、それらの21％がMSI/極腫瘍として再分類され、「真のTMB高」と見なされる可能性があります。ICアルゴリズム（40 MUT/MB [10-3927]対8.2 MUT/MB [2.5-897]、P <0.001）と比較して、FFPEサンプル上のFOアルゴリズムを使用してより高いTMB値が取得されました。 結論：ここでは、TMB計算方法と、異なるNGSパネルとサンプルタイプにカスタマイズできるバイオインフォマティクスツールを提案します。独自のアルゴリズムとNGSパネルを使用して、FOアルゴリズムからTMB値を取得できませんでした。
背景：免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の有効性を予測することが報告された高腫瘍変異負荷（TMB）が報告されました。抗PD-1であるペンブロリズマブは、FoundationOne®CDXテストで決定された、高いTMBで切除不可能/転移性腫瘍の治療のためにFDA承認を受けました。他のテストを使用してTMBをどのように計算できるかを決定する必要があります。 結果：さまざまな起源のFFPE/凍結腫瘍サンプルは、社内の次世代シーケンス（NGS）パネルを使用して、Institut Curie（IC）分子腫瘍ボードのフレームに配列決定されました。TMB計算方法は、IC（ICアルゴリズム）で開発され、Foundation®（FO）アルゴリズムと比較されました。ICアルゴリズムを使用して、FFPEサンプルでのTMB評価のために最適な10％バリアント対立遺伝子周波数（VAF）カットオフが確立されましたが、凍結サンプルの5％と比較して。MSS/極WT腫瘍のTMBスコアの中央値は、MSI/極変異腫瘍の45 MUT/MBに対して8.8 MUT/MBでした。MSS/極WT腫瘍サンプルに焦点を当てると、リンパ腫、肺、子宮内膜、および子宮頸がんで最も高い中央値TMBスコアが観察されました。これらの症例の生物学的手動キュレーションの後、それらの21％がMSI/極腫瘍として再分類され、「真のTMB高」と見なされる可能性があります。ICアルゴリズム（40 MUT/MB [10-3927]対8.2 MUT/MB [2.5-897]、P <0.001）と比較して、FFPEサンプル上のFOアルゴリズムを使用してより高いTMB値が取得されました。 結論：ここでは、TMB計算方法と、異なるNGSパネルとサンプルタイプにカスタマイズできるバイオインフォマティクスツールを提案します。独自のアルゴリズムとNGSパネルを使用して、FOアルゴリズムからTMB値を取得できませんでした。
BACKGROUND: High tumor mutational burden (TMB) was reported to predict the efficacy of immune checkpoint inhibitors (ICIs). Pembrolizumab, an anti-PD-1, received FDA-approval for the treatment of unresectable/metastatic tumors with high TMB as determined by the FoundationOne®CDx test. It remains to be determined how TMB can also be calculated using other tests. RESULTS: FFPE/frozen tumor samples from various origins were sequenced in the frame of the Institut Curie (IC) Molecular Tumor Board using an in-house next-generation sequencing (NGS) panel. A TMB calculation method was developed at IC (IC algorithm) and compared to the FoundationOne® (FO) algorithm. Using IC algorithm, an optimal 10% variant allele frequency (VAF) cut-off was established for TMB evaluation on FFPE samples, compared to 5% on frozen samples. The median TMB score for MSS/POLE WT tumors was 8.8 mut/Mb versus 45 mut/Mb for MSI/POLE-mutated tumors. When focusing on MSS/POLE WT tumor samples, the highest median TMB scores were observed in lymphoma, lung, endometrial, and cervical cancers. After biological manual curation of these cases, 21% of them could be reclassified as MSI/POLE tumors and considered as "true TMB high." Higher TMB values were obtained using FO algorithm on FFPE samples compared to IC algorithm (40 mut/Mb [10-3927] versus 8.2 mut/Mb [2.5-897], p < 0.001). CONCLUSIONS: We herein propose a TMB calculation method and a bioinformatics tool that is customizable to different NGS panels and sample types. We were not able to retrieve TMB values from FO algorithm using our own algorithm and NGS panel.
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