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2型肺胞上皮細胞（AEC2）老化は、肺線維症（PF）の病因に不可欠です。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+） - 消費酵素分化クラスター38（CD38）は、老化細胞のマーカーであり、PF患者のAEC2で高度に発現するため、潜在的な治療標的になります。臍帯間葉系幹細胞（MSC）由来の細胞外小胞（MSC-EV）は、防止および抗線維症治療における臨床応用見通しを伴う細胞のない治療として出現しました。ここでは、CD38抗原受容体-CD8輸血断片融合プラスミドをAEC2Sおよび緩和PFを緩和するレンチウイルスでMSCにトランスフェクトすることにより、CD38抗原受容体修飾MSC-EVS（CD38-ARM-MSC-EVS）を構築しました。MSC-EVSと比較して、この研究で操作されたCD38-ARM-MSC-EVSは、CD38抗原受容体と抗線維性miRNAのより高い発現を示し、in vitroおよび自然熟成マウスモデルでCD38を高度に発現している標的老化AEC2S細胞を標的化した老化したAEC2S細胞を示しました。CD38-ARM-MSC-EVSは、NAD+レベルを効果的に回復し、上皮間葉系遷移表現型を逆転させ、in vitroで老化した老化A549細胞を若返らせ、それにより、老化したマウスの複数の年齢に関連した表現型を軽減し、PFを緩和しました。したがって、この研究は、MSC-EVをエンジニアリングする技術を提供し、PFに対して高い臨床的可能性を持つ有望な薬剤として開発されるCD38-ARM-MSC-EVをサポートします。
2型肺胞上皮細胞（AEC2）老化は、肺線維症（PF）の病因に不可欠です。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+） - 消費酵素分化クラスター38（CD38）は、老化細胞のマーカーであり、PF患者のAEC2で高度に発現するため、潜在的な治療標的になります。臍帯間葉系幹細胞（MSC）由来の細胞外小胞（MSC-EV）は、防止および抗線維症治療における臨床応用見通しを伴う細胞のない治療として出現しました。ここでは、CD38抗原受容体-CD8輸血断片融合プラスミドをAEC2Sおよび緩和PFを緩和するレンチウイルスでMSCにトランスフェクトすることにより、CD38抗原受容体修飾MSC-EVS（CD38-ARM-MSC-EVS）を構築しました。MSC-EVSと比較して、この研究で操作されたCD38-ARM-MSC-EVSは、CD38抗原受容体と抗線維性miRNAのより高い発現を示し、in vitroおよび自然熟成マウスモデルでCD38を高度に発現している標的老化AEC2S細胞を標的化した老化したAEC2S細胞を示しました。CD38-ARM-MSC-EVSは、NAD+レベルを効果的に回復し、上皮間葉系遷移表現型を逆転させ、in vitroで老化した老化A549細胞を若返らせ、それにより、老化したマウスの複数の年齢に関連した表現型を軽減し、PFを緩和しました。したがって、この研究は、MSC-EVをエンジニアリングする技術を提供し、PFに対して高い臨床的可能性を持つ有望な薬剤として開発されるCD38-ARM-MSC-EVをサポートします。
Type 2 alveolar epithelial cell (AEC2) senescence is crucial to the pathogenesis of pulmonary fibrosis (PF). The nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)-consuming enzyme cluster of differentiation 38 (CD38) is a marker of senescent cells and is highly expressed in AEC2s of patients with PF, thus rendering it a potential treatment target. Umbilical cord mesenchymal stem cell (MSC)-derived extracellular vesicles (MSC-EVs) have emerged as a cell-free treatment with clinical application prospects in antiaging and antifibrosis treatments. Herein, we constructed CD38 antigen receptor membrane-modified MSC-EVs (CD38-ARM-MSC-EVs) by transfecting MSCs with a lentivirus loaded with a CD38 antigen receptor-CD8 transmembrane fragment fusion plasmid to target AEC2s and alleviate PF. Compared with MSC-EVs, the CD38-ARM-MSC-EVs engineered in this study showed a higher expression of the CD38 antigen receptor and antifibrotic miRNAs and targeted senescent AEC2s cells highly expressing CD38 in vitro and in naturally aged mouse models after intraperitoneal administration. CD38-ARM-MSC-EVs effectively restored the NAD+ levels, reversed the epithelial-mesenchymal transition phenotype, and rejuvenated senescent A549 cells in vitro, thereby mitigating multiple age-associated phenotypes and alleviating PF in aged mice. Thus, this study provides a technology to engineer MSC-EVs and support our CD38-ARM-MSC-EVs to be developed as promising agents with high clinical potential against PF.
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