ゲノム全体のCRISPRスクリーニングは、espl1が胃がん細胞のアパチニブに対する反応を制限することを識別します

アパチニブは、転移性胃癌（GC）の治療が承認された最初の抗血管新生剤でした。しかし、抵抗の出現は避けられませんでした。したがって、癌細胞に対するアパチニブの新たな貴重なオフターゲット効果を調査することは非常に重要です。ここでは、CRISPRゲノム全体の機能獲得スクリーニングを介したGC細胞のアパチニブ耐性の原因である余分な紡錘体極体のような1（ESPL1）が特定されました。機能研究の喪失はさらに、Espl1阻害が細胞の増殖、移動、およびin vitroでのアポトーシスを促進し、それに応じてEspl1ノックダウンがGC細胞をアパチニブに感作したことを示しました。さらに、ESPL1は、マウスダブル分2（MDM2）、E3ユビキチンタンパク質リガーゼ、およびMDM2 siRNAとアパチニブの組み合わせと相互作用して、ESPL1過剰発現によって誘導される耐性を相乗的に改善することがわかりました。要約すると、我々の研究は、ESPL1がGC細胞のアパチニブ耐性に重要な役割を果たしたことを示しました。MDM2の阻害は、GC細胞のアパチニブに対する感度を救助し、ESPL1を介した耐性を逆転させる可能性があります。

Apatinib was the first anti-angiogenic agent approved for treatment of metastatic gastric cancer (GC). However, the emergence of resistance was inevitable. Thus investigating new and valuable off-target effect of apatinib directly against cancer cells is of great significance. Here, we identified extra spindle pole bodies-like 1 (ESPL1) was responsible for apatinib resistance in GC cells through CRISPR genome-wide gain-of-function screening. Loss of function studies further showed that ESPL1 inhibition suppressed cell proliferation, migration and promoted apoptosis in vitro, and accordingly ESPL1 knockdown sensitized GC cells to apatinib. In addition, we found ESPL1 interacted with mouse double minute 2 (MDM2), a E3 ubiquitin protein ligase, and the combination of MDM2 siRNA with apatinib synergistically ameliorated the resistance induced by ESPL1 overexpression. In summary, our study indicated that ESPL1 played a critical role in apatinib resistance in GC cells. Inhibition of MDM2 could rescue the sensitivity of GC cells to apatinib and reverse ESPL1-mediated resistance.