コドン最適化HSMN1導入遺伝子およびHSMN1遺伝子由来プロモーターを使用したマウスの脊椎筋萎縮の改善された遺伝子治療

導入遺伝子発現の生理学的調節は、遺伝子治療における主要な課題です。Onasemnogene abeparvovec（Zolgensma®）は、脊髄筋萎縮（SMA）の乳児に対する承認されたアデノ関連ウイルス（AAV）ベクター遺伝子治療ですが、治療後の動物と患者の両方で有害事象が観察されています。コンストラクトには、SMNの高く遍在組織発現を提供する、強力なサイトメガロウイルスエンハンサー/鶏β-アクチン（CMVEN/CB）プロモーターによって駆動される、天然のヒト生存モーターニューロン1（HSMN1）導入遺伝子が含まれています。ネイティブHSMN1遺伝子に由来するプロモーターによって駆動されるコドン最適化HSMN1導入遺伝子を発現する第2世代のAAV9遺伝子治療を開発しました。このベクトルは、中枢神経系の生理学的レベルと重度のSMAマウスモデルの主要な全身器官に近いSMN発現を復元しました。第2世代ベクターとベンチマークベクターとの正面比較で、Onasemogene abeparvovecと同じ設計で、第2世代のベクターはSMAマウスモデルの安全性と有効性の改善を示しました。

Physiological regulation of transgene expression is a major challenge in gene therapy. Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) is an approved adeno-associated virus (AAV) vector gene therapy for infants with spinal muscular atrophy (SMA), however, adverse events have been observed in both animals and patients following treatment. The construct contains a native human survival motor neuron 1 (hSMN1) transgene driven by a strong, cytomegalovirus enhancer/chicken β-actin (CMVen/CB) promoter providing high, ubiquitous tissue expression of SMN. We developed a second-generation AAV9 gene therapy expressing a codon-optimized hSMN1 transgene driven by a promoter derived from the native hSMN1 gene. This vector restored SMN expression close to physiological levels in the central nervous system and major systemic organs of a severe SMA mouse model. In a head-to-head comparison between the second-generation vector and a benchmark vector, identical in design to onasemnogene abeparvovec, the 2nd-generation vector showed better safety and improved efficacy in SMA mouse model.