DYT-TOR1Aジストニアのげっ歯類モデルにおける脳エネルギー代謝の乱れ

DYT-TOR1A（DYT1）ジストニアは、浸透度の低下と環境トリガーの疑いを特徴としており、「2番目のヒット」DYT-TOR1Aラットモデルを使用して調査されます。私たちは、ジストニアの病態生理における線条体の役割に焦点を当てて、ディストン語の表現型への変換を促進する生物学的メカニズムを調査することを目指しています。坐骨神経粉砕損傷は、自然運動異常がなく、野生型（WT）ラットに誘導されました。負傷後12週間、偏見のないRNAシーケンスが線条体で行われ、差次的に発現した遺伝子（deg）と経路を特定しました。PPARαアゴニストであるフェノフィブラートが、遺伝子発現に対するその効果を評価するために導入されました。18F-FDGオートラジオグラフィーは、脳ネットワークの代謝変化を調査しました。ナイーブWTと∆ETORAラット（17度）の間には低いトランスクリプトームの変動性が存在していました。坐骨神経損傷は、WTラット（216度）と比較して、∆ETORAラット（1009度）に著しく影響を与えました。経路分析により、特に脂肪酸β酸化とグルコース代謝のエネルギー代謝の破壊が明らかになりました。フェノフィブラート誘発性遺伝子発現変化は、WTラットで変化しますが、∆Etoraラットでは失敗しました。フェノフィブラートWTラットのジストニアのような動きの増加が、∆ETORAラットではそれらを減少させました。18F-FDGオートラジオグラフィーは、負傷後の∆ETORAおよびWTラットの両方で、運動および体性感覚皮質および線条体における修飾されたグルコース代謝を示しました。我々の発見は、DYT-TOR1Aジストニアの摂動エネルギー代謝経路を強調し、線条体におけるPPARαアゴニストの妥協効果を強調しています。さらに、脳ネットワークのグルコース代謝障害を特定し、ジストニックDYT-TOR1Aラットのエネルギー基質利用の潜在的な変化を示唆しています。これらの結果は、DYT-TOR1Aジストニアの病態生理学と潜在的な治療標的の理解に貢献しています。

DYT-TOR1A (DYT1) dystonia, characterized by reduced penetrance and suspected environmental triggers, is explored using a "second hit" DYT-TOR1A rat model. We aim to investigate the biological mechanisms driving the conversion into a dystonic phenotype, focusing on the striatum's role in dystonia pathophysiology. Sciatic nerve crush injury was induced in ∆ETorA rats, lacking spontaneous motor abnormalities, and wild-type (wt) rats. Twelve weeks post-injury, unbiased RNA-sequencing was performed on the striatum to identify differentially expressed genes (DEGs) and pathways. Fenofibrate, a PPARα agonist, was introduced to assess its effects on gene expression. 18F-FDG autoradiography explored metabolic alterations in brain networks. Low transcriptomic variability existed between naïve wt and ∆ETorA rats (17 DEGs). Sciatic nerve injury significantly impacted ∆ETorA rats (1009 DEGs) compared to wt rats (216 DEGs). Pathway analyses revealed disruptions in energy metabolism, specifically in fatty acid β-oxidation and glucose metabolism. Fenofibrate induced gene expression changes in wt rats but failed in ∆ETorA rats. Fenofibrate increased dystonia-like movements in wt rats but reduced them in ∆ETorA rats. 18F-FDG autoradiography indicated modified glucose metabolism in motor and somatosensory cortices and striatum in both ∆ETorA and wt rats post-injury. Our findings highlight perturbed energy metabolism pathways in DYT-TOR1A dystonia, emphasizing compromised PPARα agonist efficacy in the striatum. Furthermore, we identify impaired glucose metabolism in the brain network, suggesting a potential shift in energy substrate utilization in dystonic DYT-TOR1A rats. These results contribute to understanding the pathophysiology and potential therapeutic targets for DYT-TOR1A dystonia.