標準的なダントロレン（Dantrium IV）と標準的なダントロレン（NPJ5008）の新規迅速な製剤：健康なボランティアの臨床的部分 - ランダム化フェーズ1研究

背景：麻酔誘発性の悪性温熱症の治療の遅延は、合併症と死亡のリスクを増加させます。NPJ5008は、参照定式化Dantrium IVと比較して、調製時間と投与時間を短縮するために開発された、示された治療法の新しい定式化であるDantroleneナトリウムです。2つの製剤は、前臨床的に比較されています。 目的：NPJ5008とDantrium IVの全体的なダントレン（遊離酸）曝露の生物等価性を評価し、薬物動態と安全性/忍容性プロファイルの類似性を確認します。新しい定式化の準備/管理時間の節約を評価します。 設計：人間におけるこのオープンラベル試験のパート1は、1：1の無作為化クロスオーバー研究でした。パート2は単一腕の研究でした。試験薬局のデータと実験室シミュレーションは、準備/管理ステップのタイミングを評価しました。 設定：英国の単一臨床センター、4月から7月。 参加者：21人の健康な男性と女性の個人。 介入：パート1：NPJ5008またはDantrium IVの単一の静脈内60 mg用量。パート2：NPJ5008の単一静脈内120 mgの用量。シミュレーション：小児および成体のカニューレを使用した製剤ごとの5つのバイアル。 主な結果測定：最後の測定可能濃度（AUC0から最後まで）への全体的な薬物曝露および無限（AUC0から∞）に外挿（AUC0から∞）が主要なエンドポイントでした。その他の薬物動態、臨床および筋肉機能パラメーター、および有害事象が監視されました。 結果：NPJ5008とDantrium IVの調整された幾何平均比は、AUC0がそれぞれ90.24および90.44％、AUC0から∞であり、80〜125％の受け入れ間隔内で90％信頼区間（CI）が生命均衡を確立しました。新しい安全性の問題は発生しませんでした。有害事象は、治療全体で同様の大きさであり、ダントレンの薬理学的特性に関連していました。薬局とシミュレーションデータは、NPJ5008の準備と管理のすべてのステップがDantrium IVよりも26〜69％高速であることを明らかにしました。 結論：NPJ5008は、Dantruim IVに同等の薬物動態学と安全性のプロファイルを示し、ダントレンの用量調製/投与時間を減らし、悪性高温の患者の合併症/医療リソースを潜在的に減少させました。 裁判登録：EUDRACT番号：2020-005719-35、MHRA承認。

BACKGROUND: Delays in treating anaesthesia-induced malignant hyperthermia increase risks of complications and death. NPJ5008 is a novel formulation of the indicated treatment, dantrolene sodium, developed to shorten preparation and administration times compared with the reference formulation DANTRIUM IV. The two formulations have been compared preclinically. OBJECTIVES: Assess bioequivalence of overall dantrolene (free acid) exposure of NPJ5008 versus DANTRIUM IV and ascertain similarities in their pharmacokinetics and safety/tolerability profiles. Evaluate preparation/administration time savings for the new formulation. DESIGN: Part 1 of this open-label trial in humans was a 1 : 1 randomised crossover study; part 2 was a single-arm study. Trial pharmacy data and laboratory simulations assessed preparation/administration step timings. SETTING: Single clinical centre in the UK, April to July 2021. PARTICIPANTS: Twenty-one healthy male and female individuals. INTERVENTIONS: Part 1: single intravenous 60 mg dose of NPJ5008 or DANTRIUM IV, sequentially. Part 2: single intravenous 120 mg dose of NPJ5008. Simulation: five vials per formulation using paediatric and adult cannulas. MAIN OUTCOME MEASURES: Overall drug exposure to last measurable concentration (AUC0 to last) and extrapolated to infinity (AUC0 to ∞) were primary endpoints. Other pharmacokinetic, clinical and muscle-function parameters, and adverse events, were monitored. RESULTS: Adjusted geometric mean ratios of NPJ5008 versus DANTRIUM IV were 90.24 and 90.44% for AUC0 to last and AUC0 to ∞, respectively, with the 90% confidence intervals (CI) within the 80 to 125% acceptance interval, establishing bioequivalence. No new safety issues emerged: any adverse events were of a similar magnitude across treatments and related to pharmacological properties of dantrolene. Pharmacy and simulation data revealed that every step in preparation and administration was 26 to 69% faster for NPJ5008 than DANTRIUM IV. CONCLUSION: NPJ5008 showed comparable pharmacokinetic and safety profiles to DANTRIUM IV, while reducing dantrolene dose preparation/administration times, potentially reducing patient complications/healthcare resourcing in malignant hyperthermia. TRIAL REGISTRATION: EudraCT Number: 2020-005719-35, MHRA approval.