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ヌクレオポリン（NUP）は、ウイルス成分の核細胞質輸送をサポートするヒト免疫不全ウイルス1（HIV-1）複製の細胞エフェクターです。しかし、これらは陽性エフェクターとしても非標準的に機能し、宿主ゲノムおよびウイルス遺伝子転写へのプロビラルDNAの統合を促進するか、MX2などのHIV-1制限因子と関連することにより、ネガティブエフェクターとしてHIV-1の複製を阻害します。ここでは、CD4+ T細胞のHIV-1感染に対する内因性レベルの低下を観察したため、HIV-1に対するNup98の調節的役割を調査しました。NUP98の過剰発現とノックダウンのバックグラウンドでの補完実験を使用して、NUP98がHIV-1ロング末端繰り返し（LTR）プロモーター活性に悪影響を及ぼし、放出されたウイルスレベルを下げたことを解読しました。プロモーター活性に対する負の影響は、HIV-1 TATとは無関係であり、NUP98が基底ウイルス遺伝子発現を防ぐことを示唆しています。CHIP-QPCRは、NUP98がHIV-1 LTRに関連することを示し、HIV-1 LTRの負の調節要素（NRE）は、ウイルス遺伝子転写のNUP98を介した低下で支配的な役割を果たしました。NUP98の切り捨てられた変異体は、HIV-1 LTR駆動型転写の減衰が主にそのN末端領域によって寄与されることを示しました。興味深いことに、NUP98を一時的に発現する生産者細胞から生成されたウイルスは感染性が低いことを示しましたが、NUP98ノックダウンCD4+ T細胞から生成されたウイルスは、TZM-BL細胞でアッセイされたように高い感染性を示し、NUP98の抗HIV-1特性を裏付けました。総称して、ウイルス感染を調節する宿主因子のリストに追加されるヌクレオポリンの新しい非標準機能を示します。HIV-1感染時の宿主細胞におけるNUP98のダウンレギュレーションは、ウイルスと宿主の抗ウイルス因子の間の進化的対立の概念をサポートします。
ヌクレオポリン（NUP）は、ウイルス成分の核細胞質輸送をサポートするヒト免疫不全ウイルス1（HIV-1）複製の細胞エフェクターです。しかし、これらは陽性エフェクターとしても非標準的に機能し、宿主ゲノムおよびウイルス遺伝子転写へのプロビラルDNAの統合を促進するか、MX2などのHIV-1制限因子と関連することにより、ネガティブエフェクターとしてHIV-1の複製を阻害します。ここでは、CD4+ T細胞のHIV-1感染に対する内因性レベルの低下を観察したため、HIV-1に対するNup98の調節的役割を調査しました。NUP98の過剰発現とノックダウンのバックグラウンドでの補完実験を使用して、NUP98がHIV-1ロング末端繰り返し（LTR）プロモーター活性に悪影響を及ぼし、放出されたウイルスレベルを下げたことを解読しました。プロモーター活性に対する負の影響は、HIV-1 TATとは無関係であり、NUP98が基底ウイルス遺伝子発現を防ぐことを示唆しています。CHIP-QPCRは、NUP98がHIV-1 LTRに関連することを示し、HIV-1 LTRの負の調節要素（NRE）は、ウイルス遺伝子転写のNUP98を介した低下で支配的な役割を果たしました。NUP98の切り捨てられた変異体は、HIV-1 LTR駆動型転写の減衰が主にそのN末端領域によって寄与されることを示しました。興味深いことに、NUP98を一時的に発現する生産者細胞から生成されたウイルスは感染性が低いことを示しましたが、NUP98ノックダウンCD4+ T細胞から生成されたウイルスは、TZM-BL細胞でアッセイされたように高い感染性を示し、NUP98の抗HIV-1特性を裏付けました。総称して、ウイルス感染を調節する宿主因子のリストに追加されるヌクレオポリンの新しい非標準機能を示します。HIV-1感染時の宿主細胞におけるNUP98のダウンレギュレーションは、ウイルスと宿主の抗ウイルス因子の間の進化的対立の概念をサポートします。
Nucleoporins (NUPs) are cellular effectors of human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) replication that support nucleocytoplasmic trafficking of viral components. However, these also non-canonically function as positive effectors, promoting proviral DNA integration into the host genome and viral gene transcription, or as negative effectors by associating with HIV-1 restriction factors, such as MX2, inhibiting the replication of HIV-1. Here, we investigated the regulatory role of NUP98 on HIV-1 as we observed a lowering of its endogenous levels upon HIV-1 infection in CD4+ T cells. Using complementary experiments in NUP98 overexpression and knockdown backgrounds, we deciphered that NUP98 negatively affected HIV-1 long terminal repeat (LTR) promoter activity and lowered released virus levels. The negative effect on promoter activity was independent of HIV-1 Tat, suggesting that NUP98 prevents the basal viral gene expression. ChIP-qPCR showed NUP98 to be associated with HIV-1 LTR, with the negative regulatory element (NRE) of HIV-1 LTR playing a dominant role in NUP98-mediated lowering of viral gene transcription. Truncated mutants of NUP98 showed that the attenuation of HIV-1 LTR-driven transcription is primarily contributed by its N-terminal region. Interestingly, the virus generated from the producer cells transiently expressing NUP98 showed lower infectivity, while the virus generated from NUP98 knockdown CD4+ T cells showed higher infectivity as assayed in TZM-bl cells, corroborating the anti-HIV-1 properties of NUP98. Collectively, we show a new non-canonical function of a nucleoporin adding to the list of moonlighting host factors regulating viral infections. Downregulation of NUP98 in a host cell upon HIV-1 infection supports the concept of evolutionary conflicts between viruses and host antiviral factors.
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