SARS-COV-2スパイク糖タンパク質からのリガンド解離に関する機械的洞察

重度の急性呼吸症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）によって駆動されるCovid-19のパンデミックは、効果的な治療介入の緊急の必要性を促進しました。SARS-COV-2のスパイク糖タンパク質は、宿主細胞に浸透するために重要であり、薬物開発の重要な候補になります。ヒトアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体と相互作用することにより、スパイクはSARS-COV-2の感染を開始します。リノリートは、スパイク糖タンパク質に結合することが知られており、その後ACE2との相互作用を減らします。ただし、タンパク質リガンド相互作用の根底にある詳細なメカニズムは不明のままです。この研究では、リガンドガウス加速分子動力学（Ligamd）を使用して、リガンド解離の経路とスパイク糖タンパク質に関連する立体構造変化を特徴付けました。私たちのシミュレーションは、8つの完全なリガンド解離軌跡をもたらし、2つの異なるリガンド解除経路を発表しました。これらの2つの経路の好みは、受容体結合ドメイン（RBD）の2つのαヘリックスとN343のN結合グリカンの位置との間のゲート距離に依存します。また、私たちの研究は、リガンドの結合におけるK417、N121グリカン、およびN165グリカンの本質的な貢献を強調しています。リガンドの存在は、これらの残基とグリカンの動きに影響を与え、その結果、スパイク-ACE2結合のアクセシビリティを減らすことを示唆しています。これらの発見は、スパイク糖タンパク質からのリガンド解離の理解を高め、Covid-19との戦いにおける薬物設計戦略に大きな意味をもたらします。

The COVID-19 pandemic, driven by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has spurred an urgent need for effective therapeutic interventions. The spike glycoprotein of the SARS-CoV-2 is crucial for infiltrating host cells, rendering it a key candidate for drug development. By interacting with the human angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor, the spike initiates the infection of SARS-CoV-2. Linoleate is known to bind the spike glycoprotein, subsequently reducing its interaction with ACE2. However, the detailed mechanisms underlying the protein-ligand interaction remain unclear. In this study, we characterized the pathways of ligand dissociation and the conformational changes associated with the spike glycoprotein by using ligand Gaussian accelerated molecular dynamics (LiGaMD). Our simulations resulted in eight complete ligand dissociation trajectories, unveiling two distinct ligand unbinding pathways. The preference between these two pathways depends on the gate distance between two α-helices in the receptor binding domain (RBD) and the position of the N-linked glycan at N343. Our study also highlights the essential contributions of K417, N121 glycan, and N165 glycan in ligand unbinding, which are equally crucial in enhancing spike-ACE2 binding. We suggest that the presence of the ligand influences the motions of these residues and glycans, consequently reducing accessibility for spike-ACE2 binding. These findings enhance our understanding of ligand dissociation from the spike glycoprotein and offer significant implications for drug design strategies in the battle against COVID-19.