過食症の動物モデルにおける選択的オレキシン1受容体拮抗薬ニバソレキサントの有効性の評価

目的：過食症（BED）の動物モデルにおける選択的オレキシン1受容体（OX1R）拮抗薬（SO1RA）ニバソレキサントの有効性をテストし、自由脳濃度と計算されたOX1Rの占有を考慮してその用量反応関係を研究します。Nivasorexantのプロファイルを、構造的に多様な他のSO1RAのプロファイルと比較します。オレキシン-A（OXA）神経ペプチドとデルタフォスブ（ΔFOSB）タンパク質の発現の潜在的な変化の理解を得て、使用されたラットモデルにおける重量発生表現型の発達の根底にある可能性があります。 方法：ラットでの非常に味の良い食品（HPF）の過食症は、断続的な繰り返しのダイエットとHPFへのアクセスによってプライミングによって誘導され、その後、急性ストレスを伴う追加の課題が続きました。Nivasorexantの効果は、SO1RAS ACT-335827およびIDOR-10104-2408と比較されました。免疫蛍光組織化学を使用して、関連する脳領域で、ΔFOSBおよびOXA-ΔFOSBの共発現と同様に、ニューロンとニューロンの繊維におけるOXA発現が研究されました。 結果：すべてのSO1RASは、脳のOx1Rを選択的にブロックする非結合薬物濃度で、陽性対照トピラメートに匹敵する効果サイズの過食様の摂食を用量依存的に減少させました。Nivasorexantの有効性は、慢性投与と、より頻繁なストレス曝露を伴う条件下で維持されました。過食症またはニバソレキサント治療のプライミングは、ほとんどの脳領域でOXAまたはΔFOSB発現のわずかな変化のみをもたらしました。 議論：選択的なox1R遮断ラットでの過食症の摂食を減少させました。ΔFOSBもOXAの発現も、彼らの過食症の表現型にとって有用な分類器であることが証明されていません。現在の結果は、ニバゾレキサントがプラセボと比較して残念ながら効果的ではなかったベッドでの臨床第II相試験の基礎を形成しました。 公共の重要性：ニバソレキサントは、過食症（BED）の治療のための新しい研究薬です。ヒトのフェーズII概念実証試験で臨床検査を受けましたが、プラセボと比較して効果的ではありませんでした。現在の原稿は、最初は臨床試験の基礎を築いたベッドのラットモデルで、非常に味が良い甘くて脂肪の食事の過食症の摂食行動を減らす際の薬物の有効性を調査しました。

OBJECTIVE: Test the efficacy of the selective orexin 1 receptor (OX1R) antagonist (SO1RA) nivasorexant in an animal model of binge-eating disorder (BED) and study its dose-response relationship considering free brain concentrations and calculated OX1R occupancy. Compare nivasorexant's profile to that of other, structurally diverse SO1RAs. Gain understanding of potential changes in orexin-A (OXA) neuropeptide and deltaFosB (ΔFosB) protein expression possibly underlying the development of the binge-eating phenotype in the rat model used. METHOD: Binge-like eating of highly palatable food (HPF) in rats was induced through priming by intermittent, repeated periods of dieting and access to HPF, followed by an additional challenge with acute stress. Effects of nivasorexant were compared to the SO1RAs ACT-335827 and IDOR-1104-2408. OXA expression in neurons and neuronal fibers as well as ΔFosB and OXA-ΔFosB co-expression was studied in relevant brain regions using immuno- or immunofluorescent histochemistry. RESULTS: All SO1RAs dose-dependently reduced binge-like eating with effect sizes comparable to the positive control topiramate, at unbound drug concentrations selectively blocking brain OX1Rs. Nivasorexant's efficacy was maintained upon chronic dosing and under conditions involving more frequent stress exposure. Priming for binge-like eating or nivasorexant treatment resulted in only minor changes in OXA or ΔFosB expression in few brain areas. DISCUSSION: Selective OX1R blockade reduced binge-like eating in rats. Neither ΔFosB nor OXA expression proved to be a useful classifier for their binge-eating phenotype. The current results formed the basis for a clinical phase II trial in BED, in which nivasorexant was unfortunately not efficacious compared with placebo. PUBLIC SIGNIFICANCE: Nivasorexant is a new investigational drug for the treatment of binge-eating disorder (BED). It underwent clinical testing in a phase II proof of concept trial in humans but was not efficacious compared with placebo. The current manuscript investigated the drug's efficacy in reducing binge-like eating behavior of a highly palatable sweet and fat diet in a rat model of BED, which initially laid the foundation for the clinical trial.