7-イソプロポキシ-2-（1-メチル-2-オキサビシクロ[211]ヘキサン-4-イル）-N-（6-メチルピラゾロ[1,5-A]ピリミジン-3-イル）イミダゾ[1、2-a]虚血性脳卒中の治療のための強力、選択的、およびCNS透過性IRAK4阻害剤であるピリミジン-6-カルボキサミド（BIO-7488）

インターロイキン受容体関連キナーゼ4（IRAK4）は、炎症性サイトカインとケモカインの産生を調節する自然免疫系内のシグナル伝達の重要なノードです。脳卒中や外傷性脳損傷（TBI）などの組織損傷後の損傷関連分子パターン（湿気）の存在は、最終的に患者の回復を妨げる可能性のある飼料炎症ループを引き起こす可能性のあるIRAK4経路を介してシグナル伝達を開始します。ここでは、神経炎症の治療のための最初の強力、選択的、およびCNS透過性IRAK4阻害剤について説明します。シリーズのリード化合物は、炎症のCNS PK/PDモデル、および虚血脳卒中のマウスモデルで評価されました。SAR最適化は、CNS浸透剤であり、優れたADME特性を持つ非常に選択的で強力なIRAK4阻害剤であるBIO-7488の発見で頂点に達します。

Interleukin receptor-associated kinase 4 (IRAK4) is a key node of signaling within the innate immune system that regulates the production of inflammatory cytokines and chemokines. The presence of damage-associated molecular patterns (DAMPs) after tissue damage such as stroke or traumatic brain injury (TBI) initiates signaling through the IRAK4 pathway that can lead to a feed-forward inflammatory loop that can ultimately hinder patient recovery. Herein, we describe the first potent, selective, and CNS-penetrant IRAK4 inhibitors for the treatment of neuroinflammation. Lead compounds from the series were evaluated in CNS PK/PD models of inflammation, as well as a mouse model of ischemic stroke. The SAR optimization detailed within culminates in the discovery of BIO-7488, a highly selective and potent IRAK4 inhibitor that is CNS penetrant and has excellent ADME properties.