がん患者におけるPonsegromabの有効性と安全性に関するフェーズ2研究：ProACC-1研究デザイン

背景：Cancer Cachexiaは、食欲不振、骨格筋と脂肪組織の両方を含む意図しない体重の喪失、進行性機能障害、生存率の低下を特徴とする多因子代謝浪費症候群です。この深刻な状態の治療戦略は非常に限られています。成長分化因子15（GDF-15）は、癌の悪性症に関係しているサイトカインであり、癌性癌のバイオマーカーと潜在的な治療標的の両方を表している可能性があります。PonseGromabは、GDF-15を介したシグナル伝達を阻害する強力で選択的なヒト化モノクローナル抗体です。前臨床および予備のフェーズ1データは、循環GDF-15のポンセグロマブを介した不活性化が悪膜の重要な特性の改善につながる可能性があることを示唆しています。この第2相試験の主な目的は、がん、悪性症、GDF-15濃度の上昇における体重に対するポンセグロマブの効果を評価することです。二次的な目的には、身体活動、身体機能、行動、食欲、吐き気と嘔吐、疲労と安全の評価が含まれます。探索的な目的には、薬物動態、薬力学、免疫原性、腰椎筋肉指数、固形腫瘍の反応評価基準の評価が含まれます。 方法：非小細胞肺、膵臓または結腸直腸癌の約168人の成人は、二重盲検プラセボ対照研究（NCT05546476）で無作為化されます。適格性基準を満たす参加者は、1：1：1：1をPonsegromab（100、200または400 mg）の3つの用量グループの1つにランダム化するか、最初の12週間の治療期間に4週間ごとに皮下投与されたプラセボ投与を一致させます。これに続いて、4週間ごとに最大1年間投与された400 mgのPonsegromabを使用したオプションのオープンラベル処理が行われます。主要エンドポイントは、12週目の体重のベースラインからの平均変化です。繰り返しの測定の混合モデルとそれに続くベイジアンEMAXモデルがプライマリ分析に使用されます。セカンダリエンドポイントには、リモートデジタルセンサーによって測定される身体活動、身体機能、およびアクチグラフィが含まれます。食欲不振症療法のサブスケールスコアの機能的評価によって評価された患者報告の食欲関連症状。癌関連のcachexia症状日記からの質問に従って、食欲不振/食欲、吐き気と嘔吐、疲労。有害事象の発生率、安全臨床検査、バイタルサイン、心電図の異常。 視点：がん関連のカチェキシアは、満たされていない医学的ニーズの領域です。この研究では、GDF-15の新規阻害剤としてのPonsegromabの臨床開発をサポートします。これは、患者の症状、機能性、生活の質を改善するために癌性癌の重要な病理を改善する可能性があります。 試験登録：ClinicalTrials.gov ID：NCT05546476。

BACKGROUND: Cancer cachexia is a multifactorial metabolic wasting syndrome characterized by anorexia, unintentional loss of weight involving both skeletal muscle and adipose tissues, progressive functional impairment and reduced survival. Therapeutic strategies for this serious condition are very limited. Growth differentiation factor 15 (GDF-15) is a cytokine that is implicated in cancer cachexia and may represent both a biomarker of cancer cachexia and a potential therapeutic target. Ponsegromab is a potent and selective humanized monoclonal antibody that inhibits GDF-15-mediated signalling. Preclinical and preliminary phase 1 data suggest that ponsegromab-mediated inactivation of circulating GDF-15 may lead to improvement in key characteristics of cachexia. The primary objective of this phase 2 study is to assess the effect of ponsegromab on body weight in patients with cancer, cachexia and elevated GDF-15 concentrations. Secondary objectives include assessing physical activity, physical function, actigraphy, appetite, nausea and vomiting, fatigue and safety. Exploratory objectives include evaluating pharmacokinetics, pharmacodynamics, immunogenicity, lumbar skeletal muscle index and Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. METHODS: Approximately 168 adults with non-small-cell lung, pancreatic or colorectal cancers who have cachexia and elevated GDF-15 concentrations will be randomized in a double-blind, placebo-controlled study (NCT05546476). Participants meeting eligibility criteria will be randomized 1:1:1:1 to one of three dose groups of ponsegromab (100, 200 or 400 mg) or matching placebo administered subcutaneously every 4 weeks for an initial 12-week treatment period. This is followed by optional open-label treatment with ponsegromab of 400 mg administered every 4 weeks for up to 1 year. The primary endpoint is mean change from baseline in body weight at Week 12. A mixed model for repeated measures followed by a Bayesian Emax model will be used for the primary analysis. Secondary endpoints include physical activity, physical function and actigraphy measured by remote digital sensors; patient-reported appetite-related symptoms assessed by Functional Assessment of Anorexia-Cachexia Therapy subscale scores; anorexia/appetite, nausea and vomiting, and fatigue evaluated according to questions from the Cancer-Related Cachexia Symptom Diary; and incidence of adverse events, safety laboratory tests, vital signs and electrocardiogram abnormalities. PERSPECTIVE: Cancer-related cachexia is an area of significant unmet medical need. This study will support the clinical development of ponsegromab as a novel inhibitor of GDF-15, which may ameliorate key pathologies of cancer cachexia to improve patient symptoms, functionality and quality of life. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov ID: NCT05546476.