CYP3A4時間依存性阻害の予測のための実験的変動と比較した深い学習モデル

ほとんどの薬物は、主にシトクロムP450（CYP450）によって代謝され、薬物薬物相互作用（DDI）につながる可能性があります。具体的には、CYP3A4アイソザイムの時間依存性阻害（TDI）は、臨床的に関連するDDIと関連しています。潜在的なDDIの問題を克服するために、発見および鉛最適化段階でCYP3A4のTDIを評価するために、ハイスループットでのin vitroアッセイが確立されました。ただし、シリコの機械学習モデルでは、TDIの潜在的な負債の以前の大規模な評価が可能になります。CYP阻害の場合、ほとんどのモデリングの取り組みは、非常に不均衡で小さなデータセットに焦点を当てています。さらに、アッセイの変動性はめったに考慮されません。これは、モデルの意思決定の品質と適合性を理解するための鍵です。この作業では、CYP3A4のTDIの予測のために機械学習モデルが構築され、前向きに評価され、実験アッセイの変動性と比較されました。モデルのパフォーマンスに対する影響を評価するために、さまざまなモデリング戦略が調査されました。マルチタスク学習を通じて、追加のデータセットは、パブリックデータベース、社内のCYP関連アッセイ、またはその他の製薬会社（連邦学習）からのモデル構築に活用されました。CYP3A4 TDIの不活性化率の数値予測とは別に、3クラスの予測が実行され、負（不活性化速度KOBS <0.01 min-1）、弱い陽性（0.01≤kobs≤0.025min-1）、または陽性（kobs> 0.025 min-1）出力。最終的なマルチタスクグラフニューラルネットワークモデルは、陽性および陰性TDIに対してそれぞれ8および7％の誤分類率を達成しました。重要なことに、提示された深い学習ベースの予測は、in vitro実験の再現性と同様の精度を持ち、したがって、薬物設計、DDIの可能性の初期のデリスク、および実験の選択に大きな機会を提供しました。パブリックドメインでのCYP阻害モデリングの取り組みを促進するために、開発されたモデルを使用して、約16000の公的に利用可能な構造に注釈を付け、サロゲートデータセットがサポート情報として共有されます。

Most drugs are mainly metabolized by cytochrome P450 (CYP450), which can lead to drug-drug interactions (DDI). Specifically, time-dependent inhibition (TDI) of CYP3A4 isoenzyme has been associated with clinically relevant DDI. To overcome potential DDI issues, high-throughput in vitro assays were established to assess the TDI of CYP3A4 during the discovery and lead optimization phases. However, in silico machine learning models would enable an earlier and larger-scale assessment of TDI potential liabilities. For CYP inhibition, most modeling efforts have focused on highly imbalanced and small data sets. Moreover, assay variability is rarely considered, which is key to understand the model's quality and suitability for decision-making. In this work, machine learning models were built for the prediction of TDI of CYP3A4, evaluated prospectively, and compared to the variability of the experimental assay. Different modeling strategies were investigated to assess their influence on the model's performance. Through multitask learning, additional data sets were leveraged for model building, coming from public databases, in-house CYP-related assays, or other pharmaceutical companies (federated learning). Apart from the numerical prediction of inactivation rates of CYP3A4 TDI, three-class predictions were carried out, giving a negative (inactivation rate kobs < 0.01 min-1), weak positive (0.01 ≤ kobs ≤ 0.025 min-1), or positive (kobs > 0.025 min-1) output. The final multitask graph neural network model achieved misclassification rates of 8 and 7% for positive and negative TDI, respectively. Importantly, the presented deep learning-based predictions had a similar precision to the reproducibility of in vitro experiments and thus offered great opportunities for drug design, early derisk of DDI potential, and selection of experiments. To facilitate CYP inhibition modeling efforts in the public domain, the developed model was used to annotate ∼16 000 publicly available structures, and a surrogate data set is shared as Supporting Information.