敗血症または非感染状態の重症患者における単球状態1（MS1）細胞：病気の経過と宿主反応との関連

背景：敗血症は、感染に対する異常な宿主反応から生じる生命を脅かす状態です。最近の単一細胞RNAシーケンス調査では、敗血症患者における「単球状態1」（MS1）と呼ばれる免疫抑制特性を伴う未熟な骨髄由来CD14+単球表現型を特定しました。私たちの目的は、MS1細胞プロファイルと疾患の症状、結果、および宿主応答特性との関連を決定することでした。 方法：トランスクリプトームデコンボリューション法（CIBERSORTX）を使用して、集中治療室（ICU）に入院した敗血症患者の血液RNAプロファイルからのMS1細胞の割合を推定しました。これらのプロファイルを、感染のないICU患者や健康的なコントロールと比較しました。宿主応答の調節不全は、血液白血球の遺伝子共発現ネットワークと遺伝子セット濃縮分析、および敗血症の病因に関与する経路を示す15の血漿バイオマーカーの測定によってさらに研究されました。 結果：敗血症患者（n = 332）は、MS1細胞レベル（低、中間、および高）に基づいて、3つの同等のサイズのグループに分けられました。MS1グループは、人口統計や併存疾患に違いはありませんでした。中間および高MS1グループは、疾患の重症度が高く、より頻繁にショックを受けました。MS1細胞の存在量は、生存者と非生存者の間で、または二次感染症を獲得した、または獲得しなかった患者の間で違いはありませんでした。より高いMS1細胞の割合は、血液白血球におけるリンパ球関連およびインターフェロン応答遺伝子のダウンレギュレーションと関連しており、核因子-κBを介した腫瘍壊死因子シグナル伝達を含む炎症反応経路の同時上方制御。前述の敗血症宿主応答トランスクリプトームサブタイプは異なるMS1細胞の存在量を示し、MS1細胞のパーセンテージは「定量的敗血症応答署名」および「分子度の摂動」スコアと正の相関がありました。炎症、内皮細胞の活性化、および凝固活性化を示す血漿バイオマーカーレベルは、MS1グループ間でほぼ類似していた。感染のないICU患者（n = 215）では、MS1細胞の割合と疾患の重症度、ショック、および宿主反応の調節不全との関係は、敗血症患者の患者と非常に類似していた。 結論：MS1細胞の割合が高いと、敗血症または非感染状態の重症患者の疾患の重症度とショックの増加と関連しています。MS1細胞の存在量が高いことは、広範な免疫調節不全を示している可能性があり、免疫抑制だけでなく、誇張された炎症反応を反映する異常も伴います。

BACKGROUND: Sepsis is a life-threatening condition arising from an aberrant host response to infection. Recent single-cell RNA sequencing investigations identified an immature bone-marrow-derived CD14+ monocyte phenotype with immune suppressive properties termed "monocyte state 1" (MS1) in patients with sepsis. Our objective was to determine the association of MS1 cell profiles with disease presentation, outcomes, and host response characteristics. METHODS: We used the transcriptome deconvolution method (CIBERSORTx) to estimate the percentage of MS1 cells from blood RNA profiles of patients with sepsis admitted to the intensive care unit (ICU). We compared these profiles to ICU patients without infection and to healthy controls. Host response dysregulation was further studied by gene co-expression network and gene set enrichment analyses of blood leukocytes, and measurement of 15 plasma biomarkers indicative of pathways implicated in sepsis pathogenesis. RESULTS: Sepsis patients (n = 332) were divided into three equally-sized groups based on their MS1 cell levels (low, intermediate, and high). MS1 groups did not differ in demographics or comorbidities. The intermediate and high MS1 groups presented with higher disease severity and more often had shock. MS1 cell abundance did not differ between survivors and non-survivors, or between patients who did or did not acquire a secondary infection. Higher MS1 cell percentages were associated with downregulation of lymphocyte-related and interferon response genes in blood leukocytes, with concurrent upregulation of inflammatory response pathways, including tumor necrosis factor signaling via nuclear factor-κB. Previously described sepsis host response transcriptomic subtypes showed different MS1 cell abundances, and MS1 cell percentages positively correlated with the "quantitative sepsis response signature" and "molecular degree of perturbation" scores. Plasma biomarker levels, indicative of inflammation, endothelial cell activation, and coagulation activation, were largely similar between MS1 groups. In ICU patients without infection (n = 215), MS1 cell percentages and their relation with disease severity, shock, and host response dysregulation were highly similar to those in sepsis patients. CONCLUSIONS: High MS1 cell percentages are associated with increased disease severity and shock in critically ill patients with sepsis or a non-infectious condition. High MS1 cell abundance likely indicates broad immune dysregulation, entailing not only immunosuppression but also anomalies reflecting exaggerated inflammatory responses.