IL-27RA欠乏によって明らかにされたエプスタインバーウイルス感染におけるIL-27の役割

エプスタインバーウイルス（EBV）感染は、重度のB細胞リンパ増殖性疾患を生成する可能性があります1,2。一次感染はしばしば無症候性であるか、自己制限リンパ球増殖性障害である感染性単核球症（IM）を引き起こします3。EBVに対する選択的脆弱性は、EBV4に対するT細胞免疫を損なう遺伝的変異と関連して報告されています。ここでは、最小限の治療を必要とする有利な結果を伴う急性および重度の原発性EBV感染の根底にあるIL27RAのバイアレンの機能喪失バリアントを報告します。1つの変異対立遺伝子（RS201107107）は、フィンランドの人口（マイナーな対立遺伝子頻度= 0.0068）に濃縮され、ホモ接合時に重度の感染性単核核球症のリスクが高くなりました。IL27RAは、IL-27受容体アルファサブユニット5,6をコードします。IL-27RAの非存在下では、IL-27によるSTAT1およびSTAT3のリン酸化はT細胞で廃止されます。in vitro研究では、IL-27は、患者の細胞が不足しているT細胞受容体依存性T細胞増殖7に相乗効果を発揮し、強力な抗EBVエフェクター細胞毒性CD8+ T細胞の拡大障害をもたらします。IL-27はEBV感染Bリンパ球によって産生され、EBV変換B細胞の維持にはIL-27RA-IL-27オートクリンループが必要です。これは、IL-27RA欠乏症の患者におけるEBV誘発ウイルス性疾患の最終的な有利な結果を潜在的に説明しています。さらに、散発的な感染性単核核球症および慢性EBV感染を発症したほとんどの個人で、中和抗IL-27自己抗体を特定しました。これらの結果は、EBVへの免疫におけるIL-27ra-IL-27の重要な役割を示していますが、感染した形質転換B細胞の拡大を促進するためのEBVによるこの防御のハイジャックも示しています。

Epstein-Barr virus (EBV) infection can engender severe B cell lymphoproliferative diseases1,2. The primary infection is often asymptomatic or causes infectious mononucleosis (IM), a self-limiting lymphoproliferative disorder3. Selective vulnerability to EBV has been reported in association with inherited mutations impairing T cell immunity to EBV4. Here we report biallelic loss-of-function variants in IL27RA that underlie an acute and severe primary EBV infection with a nevertheless favourable outcome requiring a minimal treatment. One mutant allele (rs201107107) was enriched in the Finnish population (minor allele frequency = 0.0068) and carried a high risk of severe infectious mononucleosis when homozygous. IL27RA encodes the IL-27 receptor alpha subunit5,6. In the absence of IL-27RA, phosphorylation of STAT1 and STAT3 by IL-27 is abolished in T cells. In in vitro studies, IL-27 exerts a synergistic effect on T-cell-receptor-dependent T cell proliferation7 that is deficient in cells from the patients, leading to impaired expansion of potent anti-EBV effector cytotoxic CD8+ T cells. IL-27 is produced by EBV-infected B lymphocytes and an IL-27RA-IL-27 autocrine loop is required for the maintenance of EBV-transformed B cells. This potentially explains the eventual favourable outcome of the EBV-induced viral disease in patients with IL-27RA deficiency. Furthermore, we identified neutralizing anti-IL-27 autoantibodies in most individuals who developed sporadic infectious mononucleosis and chronic EBV infection. These results demonstrate the critical role of IL-27RA-IL-27 in immunity to EBV, but also the hijacking of this defence by EBV to promote the expansion of infected transformed B cells.