喘息感受性遺伝子であるガスダーミンBは、MAVS-TBK1シグナル伝達と気道炎症を促進します

理論的根拠：呼吸器ウイルス誘発性炎症は、喘息増悪の主な原因であり、IFN刺激遺伝子（ISG）の誘導を頻繁に伴うことがあります。喘息の遺伝的感受性遺伝子が、遺伝的に感受性のある喘息患者における微調整ISGS誘導とその後の気道炎症により、ウイルス感染に対する細胞反応をどのように調節するかはほとんど不明です。 目的：呼吸ウイルス誘発性肺炎症におけるGSDMBの機能を解読する。 方法：2つの独立したコホートで、GSDMBとISGSの間の発現相関を分析しました。ヒト気管支上皮細胞株または一次細胞では、GSDMB過剰発現および不足した細胞を生成しました。ISGS誘導のGSDMBの機能とメカニズムを決定するために、一連のQPCR、ELISA、および共免疫沈降アッセイが実行されました。また、気道上皮細胞におけるヒトユニークなGSDMB遺伝子の誘導性発現を伴う新規トランスジェニックマウス系統と、in vivoにおけるRSV誘発肺炎症に対するGSDMBの役割を決定する呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染を適用しました。 測定と主な結果：17Q21で最も重要な喘息感受性遺伝子の1つであるGSDMBによってコードされるガスダーミンBは、新規RNAセンサーとして機能し、MAVS-TBK1シグナル伝達とその後の炎症を促進します。気道上皮では、GSDMBは呼吸ウイルス感染によって誘導されます。GSDMBおよびISGの発現は、2つの独立した喘息コホートからの呼吸上皮で有意に相関しています。特に、マウス気道上皮におけるヒトGSDMB遺伝子の誘導性発現は、ISGS誘導の強化、RSV感染時の粘液炎症による気道炎症の増加につながります。 結論：GSDMBは、呼吸器ウイルス感染に対するISGの発現と気道炎症を促進し、それによってリスク対立遺伝子キャリアの喘息リスクをもたらします。

RATIONALE: Respiratory virus-induced inflammation is the leading cause of asthma exacerbation, frequently accompanied by induction of IFN-stimulated genes (ISGs). How asthma genetic susceptible genes modulate cellular response upon viral infection through fine-tuning ISGs induction and subsequent airway inflammation in genetically susceptible asthmatics remains largely unknown. OBJECTIVES: To decipher the functions of GSDMB in respiratory virus-induced lung inflammation. METHODS: In two independent cohorts, we analyzed expression correlation between GSDMB and ISGs. In human bronchial epithelial cell line or primary cells, we generated GSDMB-overexpressing and -deficient cells. A series of qPCR, ELISA and co-immunoprecipitation assays were performed to determine the function and mechanism of GSDMB for ISGs induction. We also generated a novel transgenic mouse line with inducible expression of human unique GSDMB gene in airway epithelial cells and applied respiratory syncytial virus (RSV) infection to determine the role of GSDMB on RSV-induced lung inflammation in vivo. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Gasdermin B encoded by GSDMB, one of the most significant asthma-susceptible genes at 17q21, acts as a novel RNA sensor, promoting MAVS-TBK1 signaling and subsequent inflammation. In airway epithelium, GSDMB is induced by respiratory viral infections. Expression of GSDMB and ISGs significantly correlated in respiratory epithelium from two independent asthma cohorts. Notably, inducible expression of human GSDMB gene in mouse airway epithelium leads to enhanced ISGs induction, increased airway inflammation with mucus hyper-secretion upon RSV infection. CONCLUSIONS: GSDMB promotes ISGs expression and airway inflammation upon respiratory virus infection, thereby conferring asthma risk in risk allele carriers.