阻害ENACおよびNA、K-ATPaseをエリスロポエチンと阻害すると、敗血症誘発性急性呼吸dis迫症候群の肺胞液クリアランスが促進されます。

敗血症による急性呼吸dis迫症候群（ARDS）は、世界中でかなりの死亡を引き起こし、薬理学的介入を欠いています。肺胞液クリアランス（AFC）は、ARDの寛解に極めて重要な役割を果たし、ARDSの病因で著しく損なわれています。ここでは、エリスロポエチンがリポ多糖（LPS）誘導ARDのラットモデルで肺損傷の症状と致死性を効果的に改善し、肺機能を回復し、AFCを促進できることを実証しました。さらに、AFCのEPO誘発性回復は、ENACおよびNA、K-ATPaseチャネルの総タンパク質発現をトリガーし、膜にタンパク質の存在量を増やし、退化のためのユビキチン化を抑制することで発生することが証明されました。機械的に、データは、このプロセスにおけるEPOR/JAK2/STAT3/SGK1/NEDD4-2シグナル伝達の可能性のある関与を示し、経路の薬理学的阻害は、EMACおよびNA、K-ATPase、およびその後のEPOの刺激効果を著しく排除しました。EPOによるAFCの増強を逆転させた。一貫して、肺胞上皮細胞のin vitro研究は、EPOがENACおよびNA、K-ATPase、およびパッチクランプ研究の発現を上方制御したことと並行して、EPOが実質的にナトリウムイオン電流を強化したことをさらに実証しました。総称して、EPOは、ENACとNA、K-ATPaseタンパク質の発現と膜の存在量を改善することにより、AFCを効果的に促進することができ、ENACとNA、K-ATPaseユビキチン化の阻害に依存し、LPS関連肺損傷の減少をもたらします。

Sepsis-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) causes significant fatalities worldwide and lacks pharmacological intervention. Alveolar fluid clearance (AFC) plays a pivotal role in the remission of ARDS and is markedly impaired in the pathogenesis of ARDS. Here, we demonstrated that erythropoietin could effectively ameliorate lung injury manifestations and lethality, restore lung function and promote AFC in a rat model of lipopolysaccharide (LPS)-induced ARDS. Moreover, it was proven that EPO-induced restoration of AFC occurs through triggering the total protein expression of ENaC and Na,K-ATPase channels, enhancing their protein abundance in the membrane, and suppressing their ubiquitination for degeneration. Mechanistically, the data indicated the possible involvement of EPOR/JAK2/STAT3/SGK1/Nedd4-2 signaling in this process, and the pharmacological inhibition of the pathway markedly eliminated the stimulating effects of EPO on ENaC and Na,K-ATPase, and subsequently reversed the augmentation of AFC by EPO. Consistently, in vitro studies of alveolar epithelial cells paralleled with that EPO upregulated the expression of ENaC and Na,K-ATPase, and patch-clamp studies further demonstrated that EPO substantially strengthened sodium ion currents. Collectively, EPO could effectively promote AFC by improving ENaC and Na,K-ATPase protein expression and abundance in the membrane, dependent on inhibition of ENaC and Na,K-ATPase ubiquitination, and resulting in diminishing LPS-associated lung injuries.