DNA低メチル化パターンと結腸直腸癌における腫瘍微小環境への影響

背景：最近の研究では、結腸直腸癌（CRC）療法のバイオマーカーとしての免疫チェックポイントの極めて重要な役割を強調し、耐性のダイナミクスと免疫チェックポイント阻害剤に対する反応を強調しています。特に免疫療法耐性に関連するCRCのエピジェネティックな変化の影響は、完全には理解されていません。 方法：TCGA-Coad、TCGA-Read、および複数のGEOシリーズ（GSE14333、GSE37892、GSE41258）を含む包括的なデータセットを、重要なエピゲネティックデータセット（TCGA-COAD、TCGA-READ、GSE77718）とともに統合しました。ユークリッド距離とワードの方法に基づいた階層クラスタリングは、330の原発腫瘍サンプルに適用され、異なるクラスターを特定しました。免疫微小環境は、MCPCounterを使用して評価されました。トランスクリプトーム発現分析に加えて、DNAメチル化パターンとその機能的濃縮を予測するために、機械学習アルゴリズムが採用されました。ゲノム変異プロファイルと治療反応評価も実施されました。 結果：我々の分析では、脱メチル化表現型（DMP）と呼ばれるCPG島（CGI）メチル化を伴う特定の腫瘍クラスターを描きました。DMPは、酸化的リン酸化などの代謝経路と関連しており、腫瘍の攻撃性に寄与するミトコンドリアのATP産生効率の増加を暗示しています。さらに、DMPは、腫瘍免疫抑制で知られているMYC標的経路の活性化を示し、重要な免疫関連経路でダウンレギュレーションを示し、免疫の低下と線維芽細胞浸潤の増加を特徴とする腫瘍微小環境を示唆しています。6つの潜在的な治療薬ラパチニブ、RDEA119、WH.4.023、Mg.132、PD.0325901、およびAZ628は、DMPサブタイプに有効であると特定されています。 結論：この研究は、CRCの免疫療法の理想的な候補を特定する手段としてエピジェネティックな分類を提案することにより、免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性に関連するCRCの新しいエピジェネティックな表現型を発表します。また、私たちの調査結果は、DMPサブタイプの潜在的な治療薬を強調しており、カスタマイズされたCRC治療戦略の新しい手段を提供します。

BACKGROUND: Recent research underscores the pivotal role of immune checkpoints as biomarkers in colorectal cancer (CRC) therapy, highlighting the dynamics of resistance and response to immune checkpoint inhibitors. The impact of epigenetic alterations in CRC, particularly in relation to immune therapy resistance, is not fully understood. METHODS: We integrated a comprehensive dataset encompassing TCGA-COAD, TCGA-READ, and multiple GEO series (GSE14333, GSE37892, GSE41258), along with key epigenetic datasets (TCGA-COAD, TCGA-READ, GSE77718). Hierarchical clustering, based on Euclidean distance and Ward's method, was applied to 330 primary tumor samples to identify distinct clusters. The immune microenvironment was assessed using MCPcounter. Machine learning algorithms were employed to predict DNA methylation patterns and their functional enrichment, in addition to transcriptome expression analysis. Genomic mutation profiles and treatment response assessments were also conducted. RESULTS: Our analysis delineated a specific tumor cluster with CpG Island (CGI) methylation, termed the Demethylated Phenotype (DMP). DMP was associated with metabolic pathways such as oxidative phosphorylation, implicating increased ATP production efficiency in mitochondria, which contributes to tumor aggressiveness. Furthermore, DMP showed activation of the Myc target pathway, known for tumor immune suppression, and exhibited downregulation in key immune-related pathways, suggesting a tumor microenvironment characterized by diminished immunity and increased fibroblast infiltration. Six potential therapeutic agents-lapatinib, RDEA119, WH.4.023, MG.132, PD.0325901, and AZ628-were identified as effective for the DMP subtype. CONCLUSION: This study unveils a novel epigenetic phenotype in CRC linked to resistance against immune checkpoint inhibitors, presenting a significant step toward personalized medicine by suggesting epigenetic classifications as a means to identify ideal candidates for immunotherapy in CRC. Our findings also highlight potential therapeutic agents for the DMP subtype, offering new avenues for tailored CRC treatment strategies.